Ген BRCA2 і рак: тестування, ризики та лікування

BRCA2 розшифровується як BReast CAncer gene 2 (ген раку молочної залози 2). Це ген-супресор пухлин, тобто в нормі його функція — запобігати розвитку раку, а не спричиняти його. Білок BRCA2 відіграє центральну роль у репарації шляхом гомологічної рекомбінації — механізмі, який клітини використовують для точного відновлення дволанцюгових розривів ДНК, найнебезпечнішого виду пошкодження ДНК, оскільки розриваються обидва ланцюги подвійної спіралі в одній точці.

Коли BRCA2 працює нормально, він допомагає розмістити інший білок репарації, RAD51, у місці пошкодження, щоб розрив можна було відновити, використовуючи непошкоджену копію хромосоми як зразок. Коли BRCA2 порушений — або тому, що людина успадкувала змінену копію від батьків (зародково), або тому, що ген був пошкоджений у процесі розвитку пухлини (соматично), — цей шлях репарації перестає працювати. Клітини тоді покладаються на більш схильні до помилок резервні механізми репарації, що дозволяє помилкам накопичуватися і з часом може призвести до раку.

BRCA2 часто згадують разом із BRCA1, і обидва гени часто тестують як пару, але це окремі гени на різних хромосомах з різною біологією. Обидва беруть участь у гомологічній рекомбінації, але конкретна картина ризику раку, вік початку захворювання та сила зв'язку з платиною та інгібіторами PARP дещо відрізняються між цими двома генами, тому результат за BRCA2 ніколи не слід розглядати як взаємозамінний із результатом за BRCA1.

Якщо у вас виявлено спадковий варіант BRCA2, це не означає, що рак обов'язково розвинеться, але означає, що ваш довічний ризик помітно вищий за середній для кількох видів раку, і ваша команда лікарів, ймовірно, обговорить посилений скринінг (наприклад, МРТ молочних залоз, починаючи раніше за стандартні терміни мамографії), варіанти профілактичних операцій та, для деяких людей, участь у дослідженнях з профілактики. Оскільки варіант спадковий, у ваших батьків, братів, сестер і дітей є приблизно п'ятдесятивідсоткова ймовірність носійства того самого варіанта, тому родичам рекомендується каскадне тестування.

Якщо у вас вже діагностовано рак і тестування виявило зміну BRCA2 — спадкову або виявлену лише в пухлині, — це може відкрити доступ до інгібіторів PARP у межах таргетної терапії, вплинути на вибір або тривалість платиновмісної хіміотерапії, а також на хірургічні рішення, такі як розгляд двобічної мастектомії або профілактичної операції на другому боці. Це також має значення для того, чи підходите ви для певних клінічних досліджень, оскільки багато поточних досліджень при раку яєчників, молочної залози, простати та підшлункової залози спеціально набирають пацієнтів за статусом BRCA або HRD.

Негативний результат не виключає ризик раку, оскільки більшість видів раку не пов'язані зі спадковим варіантом BRCA2, а негативний результат пухлинного тесту не виключає наявності інших значущих біомаркерів, тому результати завжди інтерпретуються разом з особистим і сімейним анамнезом та рештою молекулярного профілю.

Тестування BRCA2 саме собою не діагностує рак; це інструмент оцінки ризику та біомаркер, що використовується поряд зі стандартними діагностичними методами, такими як візуалізація, біопсія та патоморфологічне дослідження. Для людей без діагнозу раку позитивний зародковий результат веде до складання персоналізованого плану спостереження, що часто включає раннішу і частішу візуалізацію молочних залоз, обговорення профілактичної мастектомії або видалення маткових труб і яєчників, а також розгляд скринінгу підшлункової залози та простати за відповідних обставин. Для людей з уже встановленим діагнозом раку тестування BRCA2 та HRD зазвичай проводиться під час постановки діагнозу або невдовзі після неї, або на етапі прийняття рішень щодо лікування, щоб результати були доступні на момент, коли вони можуть вплинути на план лікування.

Існує два різні види тестування BRCA2, і важливо знати, яке саме ви проходите. Зародкове тестування виявляє спадковий варіант, присутній у всіх клітинах організму, і зазвичай проводиться за зразком крові або слини; позитивний результат має значення для всієї родини. Соматичне, або пухлинне, тестування аналізує безпосередньо пухлинну тканину і може виявити зміни BRCA2, що виникли лише в пухлині та відсутні в решті організму, тобто не передаються у спадок.

Згідно з рекомендаціями, зародкове тестування зазвичай слід розглядати для всіх, у кого діагностовано епітеліальний рак яєчників, для людей з раком молочної залози, діагностованим у молодому віці, потрійним негативним раком молочної залози, раком молочної залози у чоловіків, або вираженим сімейним анамнезом раку молочної залози, яєчників, підшлункової залози чи простати, а також дедалі частіше для чоловіків з метастатичним або високоризиковим раком простати та для всіх, у кого діагностовано рак підшлункової залози, незалежно від сімейного анамнезу. Тестування проводиться методом секвенування нового покоління гена BRCA2, іноді у складі ширшої панелі спадкових онкологічних генів, що включає також BRCA1 та інші гени, такі як PALB2, ATM і CHEK2.

Пухлинне тестування може використовувати секвенування нового покоління тканини пухлини для виявлення мутацій BRCA2 або повідомлятися разом із ширшим показником дефіциту гомологічної рекомбінації (HRD), який поєднує статус BRCA1/BRCA2 з картиною геномних «шрамів», що відображають загальну здатність пухлини до репарації. Це особливо актуально при раку яєчників, де для рішення щодо підтримувальної терапії інгібіторами PARP часто використовується саме статус HRD, а не лише статус BRCA сам по собі. Якщо пухлинний тест виявляє мутацію BRCA2, зазвичай рекомендується подальше зародкове тестування, щоб визначити, чи є зміна спадковою, оскільки значна частка мутацій BRCA2, виявлених у пухлині, справді виявляється зародкового походження.

Рак молочної залози — вид раку, найтісніше пов'язаний з BRCA2 як у жінок, так і у чоловіків. Рак молочної залози у чоловіків загалом рідкісний, але значна частка випадків виникає у чоловіків-носіїв варіанта BRCA2, що робить BRCA2 найчастішою спадковою причиною раку молочної залози у чоловіків і приводом для генетичного консультування при кожному випадку діагностики раку молочної залози у чоловіка.

Ризик раку яєчників підвищується при BRCA2, зазвичай меншою мірою, ніж при BRCA1, але це залишається однією з головних причин, чому зародкове тестування рекомендується кожній жінці з діагностованим епітеліальним раком яєчників незалежно від віку чи сімейного анамнезу, оскільки результат впливає як на її власне лікування, так і на обізнаність родини щодо ризику.

Рак простати у чоловіків-носіїв варіанта BRCA2, як правило, діагностується у молодшому віці і поводиться агресивніше, ніж типовий рак простати, з більшою ймовірністю поширення за межі простати. Через це деякі рекомендації радять раніше або інтенсивніше обговорювати скринінг раку простати для чоловіків з відомим носійством варіанта BRCA2, а тестування на BRCA2 зараз часто проводиться у чоловіків з метастатичним раком простати для визначення тактики лікування.

Ризик раку підшлункової залози підвищений при BRCA2, і оскільки рак підшлункової залози часто виявляється на пізній стадії, деякі рекомендації підтримують пропозицію зародкового тестування всім, у кого діагностовано рак підшлункової залози, оскільки виявлення BRCA2 може відкрити доступ до стратегій платинової хіміотерапії та підтримувальної терапії інгібіторами PARP.

Ризик меланоми помірно підвищений у носіїв BRCA2 — цей зв'язок менш відомий, ніж інші, але він включається в обговорення спостереження у підтверджених носіїв.

Для людей з раком і підтвердженою зміною BRCA2 варіанти лікування зазвичай включають схеми платинової хіміотерапії, терапію інгібіторами PARP окремо або як підтримувальну терапію після хіміотерапії, а також стандартні хірургічні, променеві та гормональні методи лікування, що відповідають конкретному виду та стадії раку. Для здорових носіїв варіанти зосереджені на профілактиці та ранньому виявленні: посилене візуалізаційне спостереження, профілактичні операції, консультування щодо способу життя та, де доступно, участь у дослідницьких програмах з профілактики. У кожному випадку рішення приймаються індивідуально з урахуванням віку, планів на дітонародження, особистої готовності до ризику та конкретного діагнозу раку, і їх найкраще приймати в діалозі як з генетичним консультантом, так і з онкологічною командою, що має досвід роботи зі спадковими онкологічними синдромами.