Рак яєчників: стадіювання, тестування BRCA/HRD і лікування

Рак яєчників виникає, коли клітини яєчника, маткової труби або очеревини починають безконтрольно рости. Переважна більшість випадків — це епітеліальні пухлини яєчника, тобто вони починаються в клітинах, що покривають поверхню яєчника або вистилають маткову трубу; у цій групі серозна карцинома високого ступеня злоякісності (HGSOC) є, безумовно, найпоширенішим і найагресивнішим підтипом, становлячи близько 70% епітеліальних випадків. Менш поширені епітеліальні підтипи включають ендометріоїдну, світлоклітинну, муцинозну карциному та серозну карциному низького ступеня злоякісності, кожна з яких має дещо інший перебіг і відповідь на лікування.

Дослідження останніх двох десятиліть показали, що багато так званих «яєчникових» серозних карцином високого ступеня злоякісності насправді виникають у фімбріальному відділі маткової труби, а потім поширюються на яєчник і поверхню очеревини, тому це захворювання зараз часто називають сукупно раком яєчників, маткових труб та очеревини. Це спільне походження пояснює, чому всі три локалізації стадіюють і лікують за однією системою.

Окрім епітеліальних пухлин, у яєчнику можуть виникати значно рідкісніші види раку, зокрема герміногенні пухлини (що виникають з клітин-попередників яйцеклітин і частіше трапляються у молодих жінок) та пухлини строми статевого тяжа (що виникають з гормонопродукуючих підтримувальних клітин). Вони поводяться зовсім інакше, ніж епітеліальний рак яєчників, частіше вражають молодших пацієнток і зазвичай лікуються за іншими протоколами.

Оскільки яєчники розташовані глибоко в порожнині малого таза, пухлини можуть значно вирости й поширитися черевною порожниною до появи помітних симптомів. Саме ця біологічна особливість у поєднанні з відсутністю ефективного скринінгового тесту для широкої популяції є основною причиною того, що більшість випадків раку яєчників виявляють на поширеній стадії.

Діагноз раку яєчників, навіть на поширеній стадії, не означає, що варіанти лікування обмежені. Більшість пацієнтів починають лікування з поєднання хірургії та хіміотерапії, а результати генетичного й молекулярного тестування дедалі частіше відкривають можливість додаткової підтримувальної терапії, яка може суттєво відстрочити повернення захворювання.

Оскільки частина випадків раку яєчників пов'язана зі спадковими мутаціями, генетичне консультування та тестування є стандартною і важливою частиною маршруту лікування — як для планування вашої власної терапії, так і для інформування членів родини про їхній власний можливий ризик і варіанти скринінгу.

Ранній рак яєчників часто перебігає без симптомів або з мінімальними проявами, що сприяє затримці діагностики. Якщо симптоми з'являються, вони, як правило, неспецифічні й можуть бути прийняті за проблеми з травленням або сечовим міхуром: здуття живота, біль у ділянці малого таза чи живота, швидке насичення під час їжі, часте або невідкладне сечовипускання.

Інші можливі симптоми включають незрозумілі зміни роботи кишечника, втому, ненавмисну втрату або набір ваги, а також збільшення живота через накопичення рідини (асцит) при більш поширеному захворюванні. Оскільки ці симптоми збігаються з проявами поширених доброякісних станів, рак яєчників іноді не підозрюють, поки симптоми не стають стійкими, частими або наростаючими.

Будь-який із цих симптомів, що зберігається майже щодня понад кілька тижнів, особливо в поєднанні з іншими або в людини з факторами ризику, такими як сімейний анамнез раку яєчників чи молочної залози, потребує невідкладного медичного обстеження, включно з гінекологічним оглядом і відповідною візуалізацією.

Рак яєчників розвивається внаслідок накопичення генетичних змін у клітинах яєчника, маткової труби або очеревини, що призводять до їх аномального росту й поділу. При серозній карциномі високого ступеня злоякісності майже всі пухлини мають мутації гена TP53, а значна частина також демонструє дефіцит гомологічної рекомбінації (HRD) — порушення здатності клітини відновлювати певні види пошкоджень ДНК.

Близько 15-20% усіх епітеліальних пухлин яєчника пов'язані зі спадковою (гермінальною) мутацією, найчастіше в гені BRCA1 або BRCA2, які в нормі беруть участь у відновленні пошкоджень ДНК шляхом гомологічної рекомбінації. При зміні цих генів клітини легше накопичують пошкодження ДНК, що може сприяти розвитку раку, але водночас створює специфічну вразливість, яку можна використати за допомогою певних препаратів, таких як PARP-інгібітори.

Інші, менш поширені спадкові синдроми, пов'язані з раком яєчників, включають синдром Лінча (пов'язаний з мутаціями генів репарації неспарених основ) та мутації таких генів, як RAD51C, RAD51D, BRIP1 і PALB2. Однак більшість випадків раку яєчників виникає спорадично, без відомої спадкової причини, хоча набуті (соматичні) мутації та HRD часто виявляють у самій пухлині.

До немодифікованих факторів ризику належать збільшення віку (більшість випадків виникає після менопаузи), спадкові мутації в генах BRCA1, BRCA2 або інших генах гомологічної рекомбінації та репарації неспарених основ, особистий чи сімейний анамнез раку молочної залози, яєчників або колоректального раку, а також відсутність вагітностей чи пізня перша вагітність.

До факторів, пов'язаних з дещо нижчим ризиком, належать попередні вагітності, грудне вигодовування та застосування комбінованих оральних контрацептивів у минулому — ймовірно, через зменшення загальної кількості овуляторних циклів протягом життя. Ендометріоз пов'язаний з підвищеним ризиком деяких підтипів раку яєчників, особливо ендометріоїдної та світлоклітинної карциноми.

Замісна гормональна терапія після менопаузи в деяких дослідженнях пов'язана з помірним підвищенням ризику, а ожиріння також може сприяти його зростанню. Важливо, що у більшості людей з раком яєчників немає вираженого сімейного анамнезу, тому зараз генетичне тестування рекомендується практично всім, у кого діагностовано епітеліальний рак яєчників, а не лише тим, у кого є підозрілий сімейний анамнез.

Обстеження зазвичай починається з гінекологічного огляду та трансвагінального УЗД для оцінки утворення яєчника, після чого проводять додаткову візуалізацію, наприклад КТ або МРТ, щоб оцінити поширеність захворювання в черевній порожнині та малому тазу. Аналіз крові на CA-125 часто виконують поряд із візуалізацією, оскільки підвищений рівень може підтверджувати підозру на рак яєчників, хоча CA-125 може також підвищуватися при багатьох доброякісних станах, таких як ендометріоз, міома чи менструація, і недостатньо точний, щоб використовуватися як самостійний скринінговий тест у загальній популяції.

Остаточний діагноз потребує підтвердження тканиною, яке найчастіше отримують під час операції, коли пухлину (а за потреби — яєчники, маткові труби, матку, сальник і близькі лімфатичні вузли) видаляють і досліджує патолог. У деяких випадках, особливо при явно поширеному захворюванні, для підтвердження діагнозу перед прийняттям рішення про черговість операції та хіміотерапії можуть використовуватися менш об'ємна біопсія або дренування рідини з черевної порожнини (асциту).

Після підтвердження раку в звіті патолога зазначається гістологічний підтип і ступінь злоякісності, а дані візуалізації та результати операції разом використовуються для визначення стадії. Генетичне консультування та гермінальне тестування на BRCA1/BRCA2 та інші релевантні гени, а також тестування пухлини на статус HRD зазвичай призначають у період встановлення діагнозу, щоб визначити план лікування.

Рак яєчників, маткових труб та очеревини стадіюють за системою FIGO (Міжнародна федерація гінекології та акушерства), яка тісно узгоджується з класифікацією TNM і базується головним чином на даних операції та патоморфологічного дослідження.

I стадія обмежена одним або обома яєчниками чи матковими трубами. II стадія передбачає поширення на інші органи малого таза, наприклад матку чи близькі тканини, але захворювання залишається в межах малого таза. III стадія означає поширення за межі малого таза на очеревину черевної порожнини та/або лімфатичні вузли й поділяється на підстадії (IIIA, IIIB, IIIC) залежно від обсягу та розміру цього поширення. IV стадія відповідає віддаленим метастазам, наприклад у паренхіму печінки, легені або рідину навколо легень (злоякісний плевральний випіт), і поділяється на IVA та IVB залежно від конкретної локалізації поширення.

Оскільки ранні симптоми малопомітні, приблизно у трьох з чотирьох пацієнтів діагностують III або IV стадію. Точне стадіювання, яке зазвичай потребує хірургічної ревізії черевної порожнини поряд із візуалізацією, є вкрай важливим, оскільки воно суттєво впливає як на прогноз, так і на конкретну послідовність рекомендованої операції та хіміотерапії.

Молекулярне та генетичне тестування відіграє центральну роль у сучасному лікуванні раку яєчників. Гермінальне (за кров'ю) тестування на мутації BRCA1 та BRCA2 рекомендується практично всім пацієнтам з епітеліальним раком яєчників, маткових труб або очеревини, незалежно від сімейного анамнезу, оскільки результати впливають як на вибір лікування, так і на оцінку ризику для родини. Багато центрів зараз також тестують ширшу панель спадкових генів, включно з RAD51C, RAD51D, BRIP1, PALB2 та генами, пов'язаними з синдромом Лінча.

Окремо пухлинну тканину зазвичай тестують на дефіцит гомологічної рекомбінації (HRD) — ширший маркер порушеної репарації ДНК, який включає, але не обмежується мутаціями BRCA; це зазвичай оцінюють за допомогою комбінованого аналізу геномних «шрамів» та мутацій. Пухлини з позитивним статусом HRD, незалежно від того, чи спричинений він мутацією BRCA чи іншою причиною, з більшою ймовірністю добре відповідають на платиновмісну хіміотерапію та суттєво виграють від підтримувальної терапії PARP-інгібіторами.

CA-125 залишається найбільш широко використовуваним біомаркером крові для спостереження за захворюванням у ході лікування та після його завершення, оскільки підвищення рівня може бути раннім ознакою рецидиву, іноді випереджаючи симптоми чи видиме на візуалізації захворювання. Додаткові пухлинні маркери, такі як HE4, іноді використовують разом із CA-125, особливо при оцінці утворення малого таза перед операцією.

Серозна карцинома високого ступеня злоякісності (HGSOC) — найпоширеніший і найкраще вивчений підтип, який характеризується майже повсюдними мутаціями TP53, частим HRD і зазвичай виявляється на поширеній стадії; вона, як правило, чутлива до платиновмісної хіміотерапії, принаймні спочатку. Серозна карцинома низького ступеня злоякісності — окрема, менш поширена форма, яка зазвичай росте повільніше, гірше відповідає на хіміотерапію і може мати інші молекулярні драйвери, такі як мутації KRAS чи BRAF.

Ендометріоїдна та світлоклітинна карциноми — менш поширені підтипи, іноді пов'язані з ендометріозом; світлоклітинна карцинома, зокрема, зазвичай гірше відповідає на стандартну платиновмісну хіміотерапію і є активною сферою клінічних досліджень. Муцинозна карцинома яєчника трапляється рідко, і при поширеному захворюванні її часто лікують за схемами хіміотерапії, більш подібними до тих, що застосовують при пухлинах шлунково-кишкового тракту.

Окрім епітеліальних пухлин, герміногенні пухлини (наприклад, дисгерміном та пухлина жовткового мішка) зазвичай виникають у підлітків і молодих жінок і, як правило, добре виліковні за допомогою хірургії та хіміотерапії. Пухлини строми статевого тяжа, такі як гранульозоклітинні пухлини, зазвичай ростуть повільно, можуть продукувати гормони, що спричиняють характерні симптоми, і лікуються інакше, ніж епітеліальний рак яєчників, часто з більшим наголосом на хірургічне лікування при ранніх стадіях.

Підхід до лікування значною мірою залежить від стадії, підтипу та того, наскільки повно можна видалити пухлину хірургічно. У більшості пацієнтів з епітеліальним раком яєчників лікування включає поєднання хірургії та платиновмісної хіміотерапії, а послідовність підбирають індивідуально: деяким пацієнтам спочатку проводять операцію (первинна циторедуктивна операція), а потім хіміотерапію, тоді як іншим спочатку призначають хіміотерапію (неоад'ювантна хіміотерапія) для зменшення пухлини перед проміжною циторедуктивною операцією, особливо при дуже поширеному захворюванні на момент встановлення діагнозу.

Мета операції — видалити максимально можливий обсяг видимої пухлини, в ідеалі не залишаючи залишкового захворювання, оскільки обсяг пухлини, що залишається після операції, є одним з найсильніших предикторів результату. Стандартна хіміотерапія зазвичай поєднує препарат платини (наприклад, карбоплатин) з таксаном (наприклад, паклітаксел), зазвичай упродовж близько шести циклів.

Після завершення початкової хіміотерапії багатьом пацієнтам пропонують підтримувальну терапію для відстрочення рецидиву. Бевацизумаб — препарат, що блокує ріст судин, які живлять пухлину, — може додаватися під час і після хіміотерапії при захворюванні високого ризику. PARP-інгібітори (наприклад, олапариб, нірапариб та рукапариб) застосовують як підтримувальну терапію, особливо у пацієнтів з мутацією BRCA або HRD-позитивною пухлиною, де ефект найбільш виражений, хоча деякі PARP-інгібітори використовують і ширше.

При рецидиві захворювання лікування залежить від того, скільки часу минуло з моменту останньої платиновмісної хіміотерапії: пухлини, що рецидивують більш ніж через шість місяців після завершення терапії платиною (платиночутливі), зазвичай повторно лікують платиновмісною хіміотерапією, іноді з додаванням PARP-інгібітора чи бевацизумабу, тоді як пухлини, що рецидивують раніше (платинорезистентні), зазвичай лікують неплатиновою хіміотерапією, іноді в поєднанні з бевацизумабом або в межах клінічного дослідження. Органозберігаюча операція зі збереженням матки та неушкодженого яєчника може бути варіантом для ретельно відібраних пацієнтів з ранньою стадією захворювання, які бажають зберегти фертильність.

Виживаність при раку яєчників значно варіює залежно від стадії, підтипу та молекулярних особливостей, а опублікована статистика відображає середні популяційні показники, а не прогноз для конкретної людини. За даними SEER, зібраними Національним інститутом раку США, загальна 5-річна відносна виживаність при раку яєчників на всіх стадіях становить приблизно 50%, але ця цифра приховує широкий розкид залежно від стадії на момент діагностики.

Коли рак яєчників діагностовано й обмежено яєчником (локалізована форма, приблизно відповідна I стадії), 5-річна відносна виживаність становить близько 90-93%. При захворюванні, що поширилося на близькі структури чи регіонарні лімфатичні вузли, 5-річна відносна виживаність становить приблизно 70-75%, тоді як при віддаленому метастатичному захворюванні (IV стадія або широко поширена III стадія) 5-річна відносна виживаність становить приблизно 30-31%.

На результат також впливають молекулярні особливості: у пацієнтів з BRCA-мутованим або HRD-позитивним HGSOC, як правило, краща відповідь на платиновмісну хіміотерапію та підтримувальну терапію PARP-інгібіторами, а в середньому й довша виживаність порівняно з HRD-негативним захворюванням. Важливо обговорити з вашою онкологічною командою, що ці статистичні дані означають саме для вашої ситуації, оскільки такі фактори, як повнота видалення пухлини під час операції, відповідь на хіміотерапію та загальний стан здоров'я, також сильно впливають на індивідуальний результат.