Ген BRCA1 і рак: що потрібно знати пацієнтам

BRCA1 (BReast CAncer gene 1) — ген-супресор пухлини, що виробляє білок, який бере участь у репарації ДНК. Щодня клітини зазнають пошкоджень ДНК, зокрема дволанцюгових розривів, унаслідок нормального метаболізму, помилок реплікації та впливу довкілля. Білок BRCA1 — ключовий компонент гомологічної рекомбінації, високоточного шляху репарації, що використовує парну копію ДНК як матрицю для точного відновлення розриву. Коли BRCA1 несправний, клітини змушені покладатися на менш точні механізми репарації, і пошкодження ДНК з часом накопичуються. Саме ця геномна нестабільність зрештою дозволяє нормальній клітині стати раковою.

Мутації BRCA1 поділяються на дві категорії, які легко сплутати, але які означають зовсім різне. Гермінальна мутація присутня від народження в усіх клітинах організму, зокрема в яйцеклітинах чи сперматозоїдах, тому може передаватися дітям і виявлятися у кровних родичів; гермінальне тестування зазвичай використовує зразок крові або слини. Соматична мутація виникає пізніше, лише в клітинах конкретної пухлини, як одна з багатьох змін ДНК, що накопичуються під час розвитку раку; вона виявляється лише при тестуванні тканини пухлини й не має значення для родичів. Подібна логіка стосується спорідненого гена BRCA2, і обидва гени часто тестують разом в одній панелі.

Якщо у вас виявлено патогенну гермінальну мутацію BRCA1, це не означає, що рак неминучий, але означає, що ваш довічний ризик раку молочної залози та яєчників, а меншою мірою й деяких інших видів раку, значно вищий за середній. Ваша команда лікарів зазвичай запропонує індивідуальний план, який може включати раніший і частіший скринінг молочної залози (часто з МРТ молочних залоз на додаток до мамографії), розгляд профілактичної хірургії, як-от двобічна мастектомія або сальпінгооваріектомія, і направлення до генетичного консультанта для обговорення репродуктивних варіантів і тестування родини.

Якщо у вашій пухлині виявлено соматичну мутацію BRCA1, а гермінальне тестування негативне, це загалом означає, що члени вашої родини не мають підвищеного спадкового ризику на підставі цієї знахідки, але ваш власний план лікування може все ж залежати від результату, оскільки соматичні зміни BRCA1 також можуть передбачати користь від інгібіторів PARP і препаратів платини за кількох видів раку.

Якщо ваш результат — варіант невизначеного значення (VUS), це поширена ситуація і не означає, що з вами чи звітом щось не так. Це лише означає, що конкретна виявлена зміна ДНК ще не доведена як така, що впливає на функцію BRCA1 чи ризик раку. Результати VUS наразі не повинні використовуватися для ухвалення рішень про операцію чи скринінг понад те, що вже підказує сімейний анамнез, а лабораторії періодично перекласифіковують варіанти в міру накопичення доказів, тож варто запитати, чи буде ваш звіт переглянутий згодом.

Тестування BRCA1 не діагностує рак; воно визначає генетичний ризик або, у вже діагностованій пухлині, молекулярні характеристики, що впливають на лікування. У контексті оцінки ризику позитивний гермінальний результат зазвичай веде до розробки структурованого плану спостереження та профілактики, а не до негайного діагнозу захворювання. У контексті лікування патолог або онколог призначає тестування BRCA1 і пов'язаної гомологічної рекомбінації на тканині пухлини поряд зі стандартним діагностичним обстеженням, особливо за вперше діагностованого серозного раку яєчників високого ступеня злоякісності, де тестування під час встановлення діагнозу тепер вважається стандартною практикою, і за певних видів раку молочної залози, особливо потрійного негативного раку чи раку, діагностованого в молодому віці.

Гермінальне тестування BRCA1 зазвичай проводиться за зразком крові або слини й аналізує ген у ДНК, присутній у всіх клітинах організму, незалежно від будь-якої пухлини. Як правило, воно рекомендується після обговорення з генетичним консультантом або лікарем, навченим онкогенетиці, як для вибору правильного тесту, так і для підготовки до спектра можливих результатів, включно з VUS. Приводом для тестування можуть бути особистий анамнез раку молочної залози в молодому віці, потрійний негативний рак молочної залози, рак яєчників у будь-якому віці, рак молочної залози в чоловіків або сімейний анамнез, що вказує на синдром спадкового раку молочної залози та яєчників.

Соматичне тестування BRCA1 проводиться безпосередньо на тканині пухлини, часто в межах ширшої панелі секвенування нового покоління або тесту на дефіцит гомологічної рекомбінації (HRD), особливо за раку яєчників, де рекомендації передбачають тестування під час встановлення діагнозу для вибору терапії інгібіторами PARP. Оскільки соматичний тест не може відрізнити мутацію, справді обмежену пухлиною, від тієї, що присутня й у гермінальній лінії, позитивний соматичний результат BRCA1, як правило, супроводжується підтвердним гермінальним тестуванням для з'ясування, чи потрібне подальше обстеження родини.

Обидва види тестування спираються на методи секвенування нового покоління, здатні прочитати повну послідовність гена BRCA1, іноді доповнювані тестами, що виявляють великі перебудови, які не вловлюються стандартним секвенуванням. Результати повідомляються як патогенний, ймовірно патогенний, доброякісний, ймовірно доброякісний варіант або варіант невизначеного значення й зазвичай готові протягом двох-чотирьох тижнів.

Мутації BRCA1 найтісніше пов'язані з раком молочної залози та раком яєчників, але характер зв'язку в кожному випадку різний. За раку молочної залози пухлини, пов'язані з BRCA1, непропорційно часто належать до потрійного негативного раку молочної залози, тобто позбавлені рецепторів естрогену, прогестерону та гіперекспресії HER2; цей підтип, як правило, агресивніший і не реагує на гормональну чи анти-HER2 терапію, що частково пояснює, чому тестування BRCA1 часто рекомендується саме за потрійного негативного захворювання. За раку яєчників мутації BRCA1 тісно пов'язані з серозним раком яєчників високого ступеня злоякісності — найпоширенішим і зазвичай найагресивнішим підтипом раку яєчників; значна частка таких випадків несе гермінальну або соматичну мутацію BRCA1/BRCA2.

Окрім раку молочної залози та яєчників, гермінальні мутації BRCA1 пов'язані з меншим, але реальним підвищенням ризику раку передміхурової залози та підшлункової залози, а також, можливо, деяких інших видів раку, тому сімейний анамнез за поколіннями та видами раку враховується під час генетичного консультування. Соматичні зміни BRCA1 і пов'язаний біомаркер дефіциту гомологічної рекомбінації (HRD) також трапляються з меншою частотою за низки інших пухлин, значення яких поки вивчається.

Для людей із вперше діагностованим раком, пов'язаним із BRCA1, лікування зазвичай і надалі починається зі стандартного підходу для цього виду й стадії раку — операції, хіміотерапії чи променевої терапії за показаннями — з урахуванням статусу BRCA1 для уточнення вибору хіміотерапії та визначення права на терапію інгібітором PARP. За раку яєчників це зазвичай означає хіміотерапію платиною з подальшим розглядом інгібітора PARP як підтримувальної терапії у придатних кандидатів. За раку молочної залози статус BRCA1 може впливати на вибір хіміотерапії та давати право на інгібітор PARP поряд зі стандартним місцевим лікуванням.

Для людей, які є носіями гермінальної мутації BRCA1, але наразі не мають раку, варіанти зосереджені на профілактиці, а не лікуванні: посилений скринінг (наприклад, щорічна МРТ молочних залоз поряд із мамографією, починаючи раніше, ніж рекомендують стандартні настанови для середнього ризику), профілактична хірургія (двобічна мастектомія та профілактична сальпінгооваріектомія, як правило, після завершення народження дітей і часто у строк, рекомендований настановами), а в деяких випадках медикаментозне зниження ризику, обговорюване індивідуально зі спеціалістом. Оскільки ці рішення особисті й пов'язані з компромісами щодо фертильності, образу тіла та термінів, вони зазвичай ухвалюються протягом серії розмов із генетичним консультантом, спеціалістом з мамології чи гінекологічної онкології, а іноді й зі спеціалістом із психічного здоров'я, а не на одному прийомі. Клінічні дослідження також дедалі важливіші, оскільки статус BRCA1 і дефіцит гомологічної рекомбінації — часті критерії включення в дослідження нових комбінацій таргетної терапії.