Гліобластома: діагностика, протокол Stupp та варіанти лікування

Гліобластома, яка раніше називалася мультиформною гліобластомою (GBM), — це злоякісне новоутворення, що швидко росте і походить із гліальних клітин-попередників центральної нервової системи. У здоровому головному мозку гліальні клітини (зокрема астроцити) виконують життєво важливі опорні, трофічні та захисні функції для нейронів. У разі виникнення гліобластоми генетичні порушення руйнують нормальні регуляторні клітинні механізми, зумовлюючи неконтрольовану проліферацію клітин, виражену локальну інфільтрацію тканин та утворення аномальних крихких кровоносних судин.

Згідно з Класифікацією пухлин центральної нервової системи Всесвітньої організації охорони здоров'я 2021 року, гліобластома формально визначається як астроцитарна гліома IDH-wildtype (це означає, що вона не містить мутацій у генах ізоцитратдегідрогенази) та класифікується як CNS WHO grade 4. Навіть якщо дифузна астроцитома мікроскопічно виглядає менш агресивною, наявність специфічних генетичних ознак — таких як мутації промотора TERT, ампліфікація гена EGFR або одночасне надбання 7-ї хромосоми та втрата 10-ї хромосоми (+7/-10) — сьогодні вимагає встановлення діагнозу гліобластоми grade 4. Ця оновлена біологічна класифікація відображає сучасне розуміння того, що генетичні драйвери визначають поведінку пухлини значно точніше, ніж лише її вигляд під мікроскопом.

На відміну від раку, що розвивається в таких органах, як грудна залоза, легені або товста кишка, гліобластома майже ніколи не метастазує у віддалені органи за межі головного та спинного мозку. Проте їй притаманний глибоко інфільтративний характер росту. Мікроскопічні пухлинні клітини мігрують уздовж трактів білої речовини та кровоносних судин далеко за межі видимих меж, які визначаються під час стандартних радіологічних досліджень. Оскільки ці клітини переплітаються зі здоровою, функціонально активною тканиною мозку, повне хірургічне видалення є біологічно неможливим, через що гліобластома ведеться як хронічне агресивне захворювання, яке потребує багатокомпонентного лікування.

Для вас і ваших близьких встановлення діагнозу гліобластоми означає початок інтенсивного клінічного шляху, який вимагає злагодженої координації, відкритого спілкування та стійкої емоційної витримки. Це означає, що вас підтримуватиме спеціалізована мультидисциплінарна команда (MDT), до складу якої входять нейрохірурги, клінічні онкологи, нейрорадіологи, нейропатологи, клінічні медичні сестри та фахівці з нейрореабілітації. Кожне рішення — від вибору хірургічного доступу до розрахунку термінів проведення променевої терапії та хіміотерапії — приймається з метою збалансувати ефективний контроль над пухлиною та збереження вашої когнітивної й фізичної незалежності.

У практичному плані життя після встановлення діагнозу передбачає регулярні візити до лікарні, щоденний прийом ліків і боротьбу зі спричиненою лікуванням втомою. Це також вимагає певних побутових адаптацій, таких як тимчасове припинення керування автомобілем відповідно до правил безпеки та залучення до занять із нейрофізичної терапії чи логопедії за потреби. Попри всю серйозність діагнозу, послідовне проходження кожного етапу лікування, підтримання щирого діалогу з медичною командою та своєчасне звернення до спеціалізованих служб паліативної й підтримувальної допомоги дають змогу досягти суттєвої стабільності та проживати кожен день якомога повніше.

Симптоми гліобластоми варіюють залежно від анатомічної локалізації пухлини в головному мозку, швидкості її росту та вираженості набряку навколишніх тканин. Більшість проявів поділяють на дві великі категорії: загальномозкові симптоми, спричинені підвищенням внутрішньочерепного тиску, і вогнищевий дефіцит, зумовлений локальним здавленням або подразненням функціонально важливих ділянок мозку.

Підвищення внутрішньочерепного тиску найчастіше проявляється стійким тупим головним болем, який відрізняється від звичайного головного болю напруги або мігрені. Характерно, що цей біль посилюється після ранкового пробудження, може супроводжуватися нудотою або раптовим блюванням без попередньої нудоти й нерідко загострюється під час дій, які тимчасово збільшують тиск у порожнині черепа, таких як кашель, натужування або нахили вперед. Ще одним частим і тривожним проявом є судомні напади, що виникли вперше; вони спостерігаються приблизно у 25–40% пацієнтів. Напади можуть бути генералізованими (судомні тоніко-клонічні напади) або вогнищевими, які тонко проявляються короткочасними порушеннями чутливості, мимовільними посмикуваннями м'язів, відчуттям незвичного смаку чи запаху або транзиторними порушеннями свідомості.

Вогнищеві симптоми відображають функції ураженої частки мозку. Пухлини в лобовій частці можуть спричиняти непомітні зміни особистості, апатію, розгальмованість, порушення виконавчих функцій або слабкість однієї половини тіла (геміпарез). Утвір у скроневій частці нерідко порушує процеси пам'яті або розуміння мови, тоді як ураження тім'яної частки може викликати втрату чутливості, труднощі зі сприйняттям просторової інформації, проблеми з читанням і письмом. Пухлини потиличної частки зазвичай зумовлюють дефекти полів зору, наприклад геміанопсію (випадіння половини поля зору). Будь-який новий незрозумілий неврологічний дефіцит, раптове зниження когнітивних функцій або судомний напад, що стався вперше, вимагають невідкладного клінічного огляду та візуалізації головного мозку.

На клітинному рівні гліобластома розвивається внаслідок послідовного накопичення генетичних та епігенетичних порушень, які вимикають роботу важливих систем пухлинних супресорів і конститутивно активують сигнальні каскади, що стимулюють ріст клітин. Нормальні астроцити та нервові стовбурові клітини мають суворо регульовані внутрішні механізми перемикання, які контролюють процеси росту, поділу й загибелі клітин. При гліобластомі мутації в ключових біологічних шляхах — таких як шлях RTK/RAS/PI3K (часто через порушення в гені EGFR), шлях p53 та шлях ретинобластоми (Rb) — дозволяють аномальним клітинам уникати запрограмованої клітинної загибелі (апоптозу) та безконтрольно розмножуватися.

Незважаючи на масштабні наукові дослідження, первинний тригер появи цих спонтанних генетичних мутацій у переважній більшості випадків залишається невідомим. Гліобластома не викликається чинниками способу життя, такими як харчування, стрес, вживання алкоголю, куріння чи побутові травми голови, перенесені раніше. Крім того, великі глобальні епідеміологічні дослідження не виявили жодного достовірного та відтворюваного зв'язку між ризиком виникнення пухлин мозку й користуванням стільниковими телефонами або впливом неіонізуючих електромагнітних полів. Іншими словами, гліобластома виникає спонтанно через складні внутрішні біологічні збої, яким неможливо було запобігти зміною способу життя.

Єдиним однозначно доведеним фактором ризику навколишнього середовища для гліобластоми є попередній вплив високих доз терапевтичного іонізуючого випромінювання на ділянку голови чи шиї, яке зазвичай застосовувалося за десятиліття до того для лікування дитячих онкологічних захворювань, таких як лейкемія або медулобластома. Попри це, радіаційно-індуковані гліоми становлять лише крихітну частку від загальної кількості випадків у клінічній практиці.

Демографічні показники свідчать про те, що гліобластома дещо частіше зустрічається в чоловіків, ніж у жінок (приблизно в 1,6 раза частіше), і переважно вражає людей старшого віку: медіана віку на момент встановлення діагнозу становить від 60 до 65 років. Вкрай мала частка випадків (менше 5%) виникає в межах рідкісних спадкових синдромів схильності до раку, таких як синдром Лі-Фраумені (пов'язаний з успадкованими мутаціями гена TP53), синдром Лінча або нейрофіброматоз 1 типу. Оскільки переважна більшість випадків є абсолютно спорадичними й не мають визначених зовнішніх тригерів, на сьогодні не існує загальноприйнятих скринінгових тестів або рекомендацій щодо способу життя, які могли б надійно запобігти розвитку гліобластоми.

Діагностичний шлях зазвичай розпочинається у відділенні невідкладної допомоги або на прийомі в невролога після першого судомного нападу чи наростання неврологічної симптоматики. Першим діагностичним візуалізаційним дослідженням найчастіше стає комп'ютерна томографія (КТ) головного мозку, яка дозволяє швидко виявити об'ємне утворення, внутрішньочерепний крововилив або виражений мас-ефект. Однак магнітно-резонансна томографія (МРТ) головного мозку, виконана як без контрасту, так і з внутрішньовенним введенням контрастних речовин на основі гадолінію, є визначальним і незамінним радіологічним методом дослідження.

На Т1-зваженій МРТ із контрастуванням гліобластома зазвичай має вигляд гетерогенного утворення з товстим, нерівномірним кільцеподібним накопиченням контрасту, яке оточує центральне темне гіпоінтенсивне ядро мертвої тканини (некрозу). Навколо цього активного пухлинного обідка візуалізується велика зона гіперінтенсивного сигналу на Т2-зважених зображеннях та в режимі FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery), що відповідає вазогенному набряку, перемішаному з пухлинними клітинами, які не накопичують контраст. Передові методики візуалізації — такі як магнітно-резонансна спектроскопія (MRS), перфузійно-зважена МРТ (яка оцінює локальний об'єм мозкового кровотоку для виявлення неоангіогенезу), а також функціональна МРТ (fMRI) або дифузійно-тензорна трактографія (для картування провідних шляхів мовлення та рухів) — часто застосовуються для оцінки метаболічного профілю пухлини та визначення її просторового співвідношення з життєво важливими (елоквентними) структурами мозку.

Хоча радіологічні ознаки нерідко вкрай переконливо вказують на гліому високого ступеня злоякісності, остаточний офіційний діагноз не може бути встановлений виключно за знімками. Отримання пухлинної тканини за допомогою стереотаксичної голкової біопсії або відкритої краніотомії є обов'язковим. Спеціалізований нейропатолог оцінює біопсійний матеріал за допомогою гістологічного фарбування, імуногістохімії та молекулярно-генетичних аналізів, щоб встановити точний діагноз відповідно до сучасних міжнародних критеріїв.

На відміну від карцином, які беруть початок у легенях, грудній залозі чи кишечнику, первинні пухлини головного мозку, такі як гліобластома, не класифікуються за традиційною системою TNM (Tumour, Node, Metastasis). Оскільки в головному мозку відсутній типовий лімфатичний дренаж, а циркулюючі клітини гліоми вкрай рідко формують колонії в органах за межами нервової системи, поділ на системні стадії від I до IV тут не застосовується.

Натомість нейроонкологи використовують систему гістологічної та молекулярної градації World Health Organisation (WHO) для оцінки біологічної агресивності пухлини, яка варіює від Grade 1 (повільно зростаючі відмежовані пухлини, які часто можна вилікувати лише хірургічним шляхом) до Grade 4 (швидко проліферуючі, високозлоякісні та виражено інфільтративні новоутворення). За визначенням, гліобластома завжди є пухлиною Grade 4 — це найвищий ступінь злоякісності в нейроонкології. Статус Grade 4 свідчить про те, що пухлина характеризується швидким поділом клітин, формуванням нових патологічних мікросудин та наявністю ділянок некрозу тканини.

Замість оцінки анатомічного поширення процесу в інші органи, клінічне обстеження при гліобластомі зосереджується на функціональному стані пацієнта, який вимірюється за шкалою Карновського (Karnofsky Performance Scale, KPS) або за шкалою Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Загальний функціональний стан, вік пацієнта, розташування пухлини відносно елоквентних зон мозку та досяжний об'єм хірургічної резекції слугують основними клінічними орієнтирами для вибору інтенсивності лікування та визначення прогнозу.

Сучасна нейропатологія спирається на високоточні молекулярно-генетичні дослідження для повної характеристики гліобластоми. Після вилучення тканини під час операції зразки проходять ретельний лабораторний аналіз, який поєднує класичну світлову мікроскопію з передовими геномними методиками, такими як секвенування нового покоління (NGS), піросеквенування та флуоресцентна гібридизація in situ (FISH).

Першим критично важливим етапом є підтвердження статусу ізоцитратдегідрогенази (IDH). Переважна більшість гліобластом належать до типу IDH-wildtype, тобто мають незмінені гени IDH1 та IDH2. Виявлення мутантного гена IDH виключає формальний діагноз гліобластоми згідно з чинними настановами, змінюючи класифікацію пухлини на астроцитому IDH-mutant (яка зазвичай має сприятливіший прогноз). Крім того, патологи визначають характерні молекулярні сигнатури, такі як мутації промотора TERT, ампліфікацію EGFR, а також одночасну копійну надлишковість 7-ї хромосоми та втрату 10-ї хромосоми, кожна з яких підтверджує біологічну поведінку Grade 4, навіть якщо під мікроскопом зразки тканини виглядають менш агресивними.

Найбільш клінічно значущим молекулярним біомаркером при гліобластомі є статус метилювання промотора гена O-6-метилгуанін-ДНК-метилтрансферази (MGMT). MGMT — це клітинний фермент репарації ДНК. Коли його промоторна ділянка метильована (тобто епігенетично вимкнена), пухлинна клітина втрачає здатність ефективно відновлювати пошкодження ДНК, спричинені алкілувальними хіміопрепаратами, такими як temozolomide. Пацієнти, чиї пухлини демонструють метилювання промотора MGMT, отримують значно більшу клінічну користь від хіміотерапії temozolomide, що робить цей аналіз невіддільним компонентом планування терапії.

Гліобластома належить до ширшої групи дифузних гліом дорослого типу, які є найпоширенішими первинними інтрааксіальними новоутвореннями центральної нервової системи. Відповідно до сучасної діагностичної класифікації WHO 2021 року, дифузні гліоми дорослих поділяються на три самостійні клініко-патологічні та генетичні групи: астроцитома IDH-mutant (яка може мати ступінь злоякісності CNS WHO grade 2, 3 або 4); олігодендрогліома IDH-mutant з коделецією 1p/19q (CNS WHO grade 2 або 3); та гліобластома IDH-wildtype (CNS WHO grade 4).

Диференціювати ці типи пухлин принципово важливо, оскільки їхній природний біологічний перебіг і відповідь на терапію суттєво відрізняються. Наприклад, астроцитома IDH-mutant — навіть за наявності агресивних рис, які відповідають grade 4, — характеризується значно тривалішою медіаною виживаності та повільнішим розвитком захворювання, ніж гліобластома IDH-wildtype. Так само олігодендрогліоми з діагностичною коделецією 1p/19q вирізняються надзвичайно високою чутливістю до хіміотерапії. Інші пухлини центральної нервової системи високого ступеня злоякісності, які можуть мати схожі клінічні чи радіологічні ознаки, включають дифузні серединні гліоми (що характеризуються змінами H3 K27, зазвичай виникають у молодих пацієнтів і вражають глибинні структури мозку, такі як таламус або стовбур) та вторинні лімфоми центральної нервової системи. Точна молекулярна діагностика гарантує, що кожен пацієнт отримує лікування за протоколом, суворо валідованим саме для його біологічного підтипу пухлини.

Стандарт надання допомоги пацієнтам із вперше діагностованою гліобластомою базується на чіткому мультимодальному підході, спрямованому на досягнення максимального локального контролю над захворюванням зі збереженням неврологічних функцій та якості життя. Початковим наріжним каменем лікування є максимальна безпечна хірургічна резекція. За наявності технічної можливості нейрохірург виконує краніотомію для видалення якомога більшої частини видимого пухлинного вузла, що накопичує контраст. Оскільки гліобластома нерідко прилягає до елоквентних ділянок мозку (відповідальних за мовлення, рухи або зір) або проростає в них, сучасна нейрохірургія використовує високоточні технології. До них належать інтраопераційна нейронавігація (безрамна стереотаксія), інтраопераційна МРТ, картування кори та підкіркових структур у свідомості (awake craniotomy), а також флуоресцентна навігація з використанням 5-aminolevulinic acid (5-ALA). Препарат 5-ALA змушує клітини злоякісної гліоми флуоресціювати яскраво-рожевим світлом під дією синьо-фіолетового спектра, що дозволяє хірургу в реальному часі відрізняти тканину пухлини від суміжної здорової кори, підвищуючи радикальність резекції та знижуючи ризик неврологічних дефіцитів.

Після відновлення після операції (зазвичай через три-шість тижнів) пацієнти зі збереженим задовільним функціональним станом переходять до ад'ювантної хіміопроменевої терапії за міжнародно визнаним протоколом Stupp. Ця стандартна схема починається з вогнищевої дистанційної променевої терапії, яка проводиться з використанням прецизійних методик, таких як променева терапія з модуляцією інтенсивності (IMRT) або ротаційне опромінення з модуляцією об'єму дуги (VMAT). Сумарна доза опромінення зазвичай становить 60 Грей (Gy), розділена на 30 щоденних фракцій упродовж шести тижнів. Протягом усіх шести тижнів променевої терапії пацієнти щодня приймають пероральний temozolomide (TMZ) у дозі 75 мг на квадратний метр площі поверхні тіла. Temozolomide діє як радіосенсибілізатор, роблячи залишкові мікроскопічні клітини пухлини більш чутливими до розривів ниток ДНК, спричинених радіацією.

Після завершення одночасного хіміопроменевого лікування настає чотиритижнева перерва, після якої розпочинається підтримувальна фаза протоколу Stupp. Вона передбачає до шести щомісячних циклів ад'ювантної терапії temozolomide, який приймають перорально у вищих дозах (150–200 мг на квадратний метр) упродовж п'яти послідовних днів кожні 28 днів. Зарекомендувавшим себе неінвазивним доповненням під час цього періоду є терапія електричними полями, що руйнують пухлину (TTFields). За допомогою портативного медичного пристрою, підключеного до адгезивних керамічних матриць-перетворювачів, які фіксуються безпосередньо на поголеній шкірі голови, TTFields генерує низькоінтенсивні змінprotocolльні електричні поля проміжної частоти (200 кГц). Ці поля фізично порушують правильне просторове розташування заряджених білків веретена поділу під час мітозу ракових клітин, що провокує їхній апоптоз. Дані клінічних досліджень свідчать, що додавання TTFields до підтримувального прийому temozolomide статистично значуще подовжує як виживаність без прогресування, так і загальну виживаність порівняно із застосуванням виключно temozolomide.

Неминуче, внаслідок мікроскопічної інфільтрації за межі опроміненої ділянки та первинної чи набутої резистентності до лікування, гліобластома рецидивує. У разі виявлення прогресування тактика визначається індивідуально з урахуванням відповіді на попереднє лікування, поточного функціонального стану, часу, що минув від первинної терапії, та локалізації рецидиву. До вторинних терапевтичних опцій належать повторна резекція (якщо вона є безпечною та технічно можливою), стереотаксичне повторне опромінення у ретельно відібраних пацієнтів, друга лінія системної хіміотерапії з призначенням lomustine (CCNU) або carboplatin, а також моноклональне антитіло з антиангіогенною дією bevacizumab, яке нейтралізує судинний ендотеліальний фактор росту (VEGF), зменшуючи перифокальний набряк та полегшуючи виражені неврологічні симптоми.

Клінічні дослідження є вкрай важливим варіантом лікування на будь-якому етапі захворювання — від моменту встановлення діагнозу до розвитку рецидиву. Зважаючи на обмежені можливості поточних стандартних методів, клінічні дослідження відкривають доступ до інноваційних стратегій, серед яких тарґетна молекулярна терапія специфічних мутацій рецепторів, терапія онколітичними вірусами, персоналізовані вакцини на основі дендритних клітин, модулятори імунних контрольних точок, кон'югати антитіло-препарат і новітні радіосенсибілізатори. Пацієнтам та їхнім рідним наполегливо рекомендується своєчасно обговорити з нейроонкологом можливість участі у відкритих клінічних дослідженнях.

Розмова про показники виживаності при гліобластомі вимагає як медичної відвертості, так і глибокого клінічного співчуття. Опубліковані статистичні дані відображають усереднені історичні показники великих когорт пацієнтів; вони не можуть передбачити точний перебіг хвороби або індивідуальний результат для конкретної людини. За даними спостережень широких невибіркових популяцій, які отримують сучасне стандартне мультимодальне лікування (максимальна безпечна резекція, супутня променева терапія з temozolomide та ад'ювантна підтримувальна терапія), медіана загальної виживаності становить приблизно від 14 до 20 місяців; при цьому близько 25–33% пацієнтів доживають до двох років, а невелика частка (приблизно 5–10%) — понад п'ять років.

Прогноз конкретного пацієнта значною мірою залежить від низки клінічних і біологічних факторів, а не лише від самого факту діагнозу. До сприятливих прогностичних чинників належать молодший вік на момент виявлення пухлини (особливо до 50 років), високий початковий функціональний статус (високий бал за шкалою Karnofsky Performance Scale, що відображає фізичну незалежність), виконання повної тотальної макроскопічної резекції контрастного об'єму пухлини та, що принципово важливо, метильований статус промотора MGMT. Пацієнти з метильованим промотором MGMT демонструють достовірно більшу виживаність без прогресування та загальну виживаність завдяки підвищеній біологічній чутливості пухлини до дії temozolomide. Нейроонкологічні команди постійно оптимізують паліативну допомогу, контроль симптомів і реабілітацію, щоб допомогти кожній людині зберегти максимально можливу якість життя та функціональну активність протягом усього лікувального процесу.