MSI und dMMR bei Krebs: Mikrosatelliteninstabilität erklärt

Jedes Mal, wenn sich eine Zelle teilt, muss ihre DNA kopiert werden, und dabei schleichen sich unweigerlich kleine Fehler ein, besonders in kurzen, sich wiederholenden DNA-Abschnitten, den sogenannten Mikrosatelliten. Gesunde Zellen verfügen über ein Qualitätskontrollsystem, den DNA-Mismatch-Reparatur-(MMR)-Signalweg, der um vier Proteine – MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2 – aufgebaut ist, die paarweise arbeiten, um diese Kopierfehler zu erkennen und zu korrigieren. Fehlt eines dieser Proteine oder funktioniert es nicht, versagt das Reparatursystem, und Fehler in den Mikrosatelliten häufen sich im Laufe der Zeit an. Diese Instabilität in der Länge der Mikrosatellitensequenzen bezeichnen Pathologen als Mikrosatelliteninstabilität, kurz MSI.

MSI und Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR) beschreiben dasselbe zugrunde liegende biologische Problem, werden aber auf unterschiedliche Weise gemessen. dMMR wird direkt bestimmt, indem Tumorgewebe mittels Immunhistochemie (IHC) auf die vier Reparaturproteine gefärbt und geprüft wird, ob jedes davon vorhanden ist. MSI wird indirekt bestimmt, indem die Länge bestimmter Mikrosatelliten-DNA-Marker im Tumorgewebe mit normalem Gewebe derselben Patientin bzw. desselben Patienten verglichen wird, üblicherweise mittels PCR oder NGS. Ein Tumor, der dMMR ist, wird voraussichtlich auch MSI-H (MSI-high) sein und umgekehrt, sodass beide Ergebnisse in der klinischen Praxis meist – wenn auch nicht immer perfekt – austauschbar sind.

Die meisten MSI-H/dMMR-Krebserkrankungen entstehen sporadisch, meist weil das MLH1-Gen durch einen chemischen Prozess namens Promotor-Hypermethylierung stillgelegt wurde und nicht durch eine ererbte Mutation. Eine Minderheit entsteht durch das Lynch-Syndrom, eine erbliche Erkrankung, bei der eine Person mit einer nicht funktionierenden Kopie eines der vier Mismatch-Reparatur-Gene in jeder Zelle ihres Körpers geboren wird, wodurch es wesentlich wahrscheinlicher wird, dass auch die zweite Kopie in einem heranwachsenden Tumor verloren geht.

Wird Ihr Tumor als MSI-H oder dMMR eingestuft, bedeutet dies, dass die immunologische Umgebung Ihres Krebses oft sichtbarer für das Immunsystem ist als bei einem typischen mikrosatellitenstabilen (MSS) Tumor, und dies ist der biologische Grund, warum Checkpoint-Inhibitor-Immuntherapie in dieser Gruppe besonders gut zu wirken pflegt. Je nach Krebsart und Stadium kann dies bedeuten, dass eine Immuntherapie früher in Ihrem Behandlungsverlauf in Betracht gezogen wird, als es sonst der Fall wäre – manchmal sogar vor einer Operation.

Wenn Sie ein Dickdarmkarzinom im Stadium II haben und Ihr Tumor MSI-H ist, könnte Ihre Onkologin bzw. Ihr Onkologe speziell von einer Chemotherapie mit einem einzelnen Fluoropyrimidin (z. B. 5-FU allein) abraten, da Hinweise darauf bestehen, dass diese spezielle Chemotherapie bei MSI-H-Erkrankung im Stadium II keinen zusätzlichen Nutzen bringt und sogar weniger wirksam sein könnte; dies ist ein gutes Beispiel dafür, dass ein Biomarker dazu genutzt wird, eine Behandlung vorzuenthalten statt sie hinzuzufügen.

Ein dMMR- oder MSI-H-Ergebnis sollte außerdem ein Gespräch über genetische Beratung und Keimbahntestung auf Lynch-Syndrom anstoßen, insbesondere wenn Sie vor dem 50. Lebensjahr diagnostiziert wurden, mehr als eine Lynch-assoziierte Krebserkrankung hatten oder Angehörige mit Darm-, Endometrium-, Eierstock-, Magen- oder Harnwegskrebs haben. Wird ein Lynch-Syndrom bestätigt, haben Verwandte ersten Grades (Eltern, Geschwister, Kinder) ein Risiko von etwa 50 %, dieselbe Genvariante zu tragen, und jenen, die positiv getestet werden, werden in der Regel frühere und häufigere Darmspiegelungen sowie manchmal gynäkologische Vorsorge oder Gespräche über risikoreduzierende Operationen angeboten – deutlich bevor sich ein Krebs entwickelt.

Der MSI/dMMR-Status diagnostiziert den Krebs selbst nicht; er ist ein Biomarker, der auf eine bereits bestehende Gewebediagnose aufgesetzt wird, meist aus derselben Biopsie oder demselben Operationspräparat gewonnen, das zur Bestätigung und Stadieneinteilung des Krebses diente. Bei kolorektalem und Endometriumkarzinom empfehlen aktuelle Leitlinien von Fachgesellschaften wie NCCN und ESMO eine universelle Testung aller neu diagnostizierten Tumoren, unabhängig von Alter oder Familienanamnese, da sich allein anhand klinischer Merkmale ein bedeutender Anteil der Lynch-Syndrom-Fälle übersehen ließe. Wird dMMR ohne eindeutige sporadische Erklärung (wie MLH1-Methylierung oder eine BRAF-Mutation) festgestellt, ist die Überweisung zur genetischen Beratung für eine Keimbahntestung der empfohlene nächste diagnostische Schritt, da nur eine Keimbahnsequenzierung der Mismatch-Reparatur-Gene und von EPCAM ein Lynch-Syndrom definitiv bestätigen oder ausschließen kann.

Die MSI/dMMR-Testung erfolgt meist an Tumorgewebe, das bei einer Biopsie oder Operation gewonnen wurde, häufig als einer der ersten Tests bei der Diagnose eines kolorektalen oder Endometriumkarzinoms, und wird zunehmend bei vielen weiteren Krebsarten routinemäßig oder nach Ausschöpfung der Standardbehandlungen geprüft.

Die Immunhistochemie (IHC) ist die am weitesten verbreitete Methode. Eine Pathologin bzw. ein Pathologe färbt dünne Schnitte des Tumorgewebes mit Antikörpern gegen MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2 und prüft, ob jedes Protein in den Zellkernen der Tumorzellen vorhanden ist. Der Verlust der Färbung für ein oder mehrere Proteine deutet auf dMMR hin; ein bestimmtes Verlustmuster (zum Beispiel gleichzeitiger Verlust von MLH1 und PMS2, da PMS2 zur Stabilität von MLH1 abhängig ist) kann Hinweise auf die wahrscheinlichste zugrunde liegende Ursache geben.

Bei der PCR-basierten MSI-Testung wird ein standardisiertes Panel von Mikrosatelliten-Markern verwendet (häufig das Bethesda-Panel) und deren Länge in Tumor-DNA mit der DNA aus normalem Gewebe derselben Person verglichen; Instabilität an zwei oder mehr Markern wird als MSI-H eingestuft, Instabilität an einem Marker als MSI-low, und keine Instabilität als mikrosatellitenstabil (MSS).

Next-Generation-Sequencing (NGS) kann einen MSI-Score rechnerisch aus breiten genomischen Panels ermitteln, zusammen mit weiteren Informationen wie der Tumor-Mutationslast (TMB), und wird zunehmend eingesetzt, da er aus derselben Probe gewonnen werden kann, die auch für andere Biomarker-Tests verwendet wird. Wird ein MLH1-Verlust per IHC oder PCR festgestellt, wird üblicherweise zusätzlich auf eine BRAF-V600E-Mutation oder MLH1-Promotormethylierung getestet, da ein positives Ergebnis stark auf eine sporadische Ursache statt auf ein Lynch-Syndrom hindeutet und die Dringlichkeit einer Keimbahntestung entsprechend verringern kann.

MSI-H und dMMR finden sich am häufigsten bei kolorektalem Karzinom, wo sie in etwa 15 % aller Fälle vorkommen, und bei Endometriumkarzinom, wo sie in einem ähnlichen oder etwas höheren Anteil auftreten – das sind die beiden Krebsarten, für die eine universelle Testung in Leitlinien am festesten verankert ist. Beide Krebsarten sind zudem am klassischsten mit dem Lynch-Syndrom assoziiert, neben Eierstockkrebs, Magenkrebs, Dünndarmkrebs sowie Krebserkrankungen der Harnwege, des Gehirns und der Haut (Talgdrüsentumoren), die alle zum Tumorspektrum des Lynch-Syndroms gehören.

MSI-H/dMMR-Status tritt außerdem, mit geringerer Häufigkeit, bei Magen-, Dünndarm-, Gallenwegs-, Bauchspeicheldrüsen-, Prostatakrebs und anderen Krebsarten auf, und genau deshalb ist er zu einem tumoragnostischen Biomarker geworden: Unabhängig davon, wo im Körper ein Krebs entsteht, gilt ein Tumor, der tatsächlich MSI-H oder dMMR ist, als geeignet für Behandlungsansätze mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren, sobald die Standardoptionen geprüft wurden. Dieser tumoragnostische Ansatz war eines der frühesten Beispiele in der Onkologie für eine Zulassung, die auf einem gemeinsamen molekularen Merkmal statt auf dem Ursprungsorgan beruht, neben anderen Biomarkern, die an anderer Stelle in diesem Wissenszentrum besprochen werden, etwa dem mit MSI verwandten Konzept der Tumor-Mutationslast.

Bei fortgeschrittenen oder metastasierten MSI-H/dMMR-Krebserkrankungen sind Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die auf den PD-1/PD-L1-Signalweg abzielen, der Behandlungsansatz, der von diesem Biomarker am direktesten unterstützt wird, und sie können früher in der Behandlungsabfolge als eine Chemotherapie eingesetzt werden, manchmal sogar als Erstlinientherapie. Bei lokalisiertem kolorektalem oder Magenkarzinom, das als dMMR bestätigt wurde, bieten manche Zentren mittlerweile eine Immuntherapie vor der Operation an, im Rahmen klinischer Studien oder etablierter Praxis – ein Ansatz, der speziell untersucht wurde, weil dMMR-Tumoren ungewöhnlich gut auf diese Strategie ansprechen.

Bei frühem Dickdarmkrebs richten sich die Behandlungsoptionen danach, wie der MSI-Status mit Stadium, Tumorgrad und anderen pathologischen Merkmalen kombiniert wird: MSI-H-Erkrankung im Stadium II führt häufig zu einer Empfehlung für Beobachtung oder einen anderen Chemotherapieansatz statt einer Einzelsubstanz-Fluoropyrimidin-Therapie. Wird ein Lynch-Syndrom bestätigt, reichen die Behandlungsoptionen über den aktuellen Krebs hinaus zu einer langfristigen Überwachung mittels Darmspiegelung, der Erörterung risikoreduzierender gynäkologischer Operationen nach abgeschlossener Familienplanung sowie der Erwägung von Chemopräventionsstrategien wie der regelmäßigen Einnahme von Aspirin, was stets individuell mit dem Behandlungsteam besprochen werden sollte. Auch die Teilnahme an klinischen Studien steht bei MSI-H/dMMR-Tumoren häufig offen, da dieser Biomarker in vielen modernen Immuntherapiestudien breit als Einschlusskriterium verwendet wird.