BRAF-Mutation — Genetischer Marker bei Krebs

Das BRAF-Gen kodiert für eine Serin/Threonin-Proteinkinase, die als wesentlicher Bestandteil des MAPK/ERK-Signalwegs fungiert. Unter normalen physiologischen Bedingungen übermittelt dieser Signalweg chemische Signale von außerhalb der Zelle in den Zellkern und steuert so präzise die Zellteilung, Differenzierung und das Überleben der Zellen. Mutationen im BRAF-Gen hebeln diesen Regulationsmechanismus aus, indem sie das Kinase-Enzym in einer aktiven Konformation arretieren. Dies löst eine anhaltende, autonome nachgeschaltete Signalübertragung aus, die die Tumorentstehung vorantreibt.

Die überwiegende Mehrheit der onkogenen BRAF-Mutationen betrifft einen spezifischen Aminosäureaustausch an Position 600 der Proteinkette, vor allem die V600E-Mutation, bei der Valin durch Glutaminsäure ersetzt wird. Weitere, seltenere Varianten sind V600K und V600R. Diese Mutationen sind in der Regel somatisch, das heißt, sie werden im Laufe des Lebens in den Tumorzellen erworben und nicht von den Eltern vererbt, und sie fungieren bei verschiedenen Krebserkrankungen als primäre onkogene Treiber.

Zu wissen, ob ein Tumor eine BRAF-Mutation aufweist, beeinflusst klinische Entscheidungen unmittelbar. Sie dient sowohl als prädiktiver als auch als prognostischer Biomarker. Patientinnen und Patienten mit einer nachgewiesenen BRAF-V600-Mutation kommen häufig für Kombinationen zielgerichteter Therapien infrage, die das überaktive Protein blockieren. Diese zielgerichteten Behandlungen können Tumoren rasch verkleinern und das Überleben im Vergleich zur klassischen Chemotherapie verbessern. Umgekehrt verhindert der Ausschluss einer BRAF-Mutation, dass Betroffene Behandlungen erhalten, von denen sie nicht profitieren würden, und bewahrt sie so vor unnötigen Nebenwirkungen.

BRAF-Mutationen werden durch die Untersuchung von Tumorgewebe nachgewiesen, das im Rahmen einer Biopsie oder chirurgischen Entfernung gewonnen wurde. Molekulardiagnostische Verfahren wie Next-Generation-Sequencing (NGS), Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und Immunhistochemie (IHC) weisen die Mutation zuverlässig nach. Ist eine Gewebebiopsie nur schwer durchführbar oder wiederholbar, können Flüssigbiopsien (Liquid Biopsies), die zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) aus einer Blutprobe analysieren, genutzt werden, um den BRAF-Status zu bestimmen und das Auftreten von Therapieresistenzen zu überwachen.

BRAF-Mutationen sind vor allem beim kutanen Melanom bekannt, wo sie bei etwa 40 bis 50 Prozent der Fälle auftreten. Sie finden sich zudem bei etwa 8 bis 10 Prozent der metastasierten kolorektalen Karzinome, bei bis zu 5 Prozent der nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome sowie bei einem beträchtlichen Anteil papillärer Schilddrüsenkarzinome. Darüber hinaus treten BRAF-Mutationen bei selteneren Erkrankungen wie der Haarzellleukämie, der Langerhans-Zell-Histiozytose und bestimmten Hirntumoren im Kindesalter auf.

Tumoren mit BRAF-V600-Mutationen werden mit BRAF-Inhibitoren (wie dabrafenib, vemurafenib oder encorafenib) behandelt, die in der Regel mit MEK-Inhibitoren (wie trametinib, cobimetinib oder binimetinib) kombiniert werden, um Resistenzen zu überwinden und die Wirksamkeit zu steigern. Beim metastasierten kolorektalen Karzinom mit BRAF-Mutation wird häufig ein BRAF-Inhibitor mit einem Anti-EGFR-Antikörper wie cetuximab kombiniert. Zu den häufigen Nebenwirkungen dieser zielgerichteten Kombinationen zählen Hautausschlag, Fieber (Pyrexie), Erschöpfung (Fatigue) und Gelenkschmerzen.