HER2-Rezeptor — Zellwachstumsprotein und Biomarker

Der humane epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2), kodiert durch das ERBB2-Gen, ist eine transmembrane Rezeptor-Tyrosinkinase aus der EGFR-Familie. Unter physiologischen Bedingungen ist HER2 an komplexen Signalkaskaden beteiligt, die Zellproliferation, Überleben und Differenzierung vermitteln. Er besitzt keine eigene direkte Ligandenbindungsdomäne, sondern aktiviert nachgeschaltete Signalwege wie PI3K/Akt und MAPK durch Heterodimerisierung mit anderen, ligandenbeladenen Mitgliedern der ERBB-Familie.

In manchen Tumoren führt eine Amplifikation des ERBB2-Gens zu einer ausgeprägten Überexpression des HER2-Proteins auf der Zelloberfläche. Diese dauerhafte Aktivierung löst ein ungebremstes Zellwachstum, Apoptoseresistenz und gesteigerte Angiogenese aus, was klinisch als aggressiver Subtyp namens HER2-positiver Krebs definiert wird.

Die Bestimmung des HER2-Status ist ein unverzichtbarer erster Schritt bei der Stadieneinteilung und Therapieplanung relevanter Tumoren. Historisch waren HER2-positive Karzinome aufgrund ihres schnellen Wachstums mit einer ungünstigeren Prognose verbunden. Heute verändert der Nachweis einer HER2-Überexpression die gesamte Therapiestrategie grundlegend. Er ermöglicht es Onkologinnen und Onkologen, hochwirksame zielgerichtete Therapien einzusetzen, die gezielt HER2-tragende Zellen angreifen und gesundes Gewebe weitgehend schonen, was das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben deutlich verbessert hat.

Der HER2-Status wird an Gewebeproben bestimmt, die durch eine Biopsie oder eine Operation gewonnen wurden. Der erste Schritt ist meist die Immunhistochemie (IHC), bei der die Färbeintensität des HER2-Proteins mit Werten von 0 (negativ) bis 3+ (positiv) bewertet wird. Ein Score von 2+ gilt als unklar bzw. grenzwertig und erfordert eine Reflex-Testung mittels In-situ-Hybridisierung, etwa der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), um nachzuweisen, ob das ERBB2-Gen selbst in den Zellkernen des Tumors amplifiziert vorliegt.

Die HER2-Testung gehört beim Mammakarzinom zur klinischen Routine; dort sind etwa 15 bis 20 Prozent der Fälle HER2-positiv. Ebenso wird sie standardmäßig bei gastroösophagealen Adenokarzinomen durchgeführt, einschließlich Magenkrebs und Karzinomen des gastroösophagealen Übergangs. Zunehmend untersuchen Behandelnde den HER2-Status auch bei ausgewählten Fällen von Darmkrebs, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Speicheldrüsenkarzinomen und Gallengangstumoren.

Die Bestätigung einer HER2-Positivität eröffnet den Zugang zu zielgerichteten Therapien. Monoklonale Antikörper wie Trastuzumab und Pertuzumab binden an den äußeren Teil des Rezeptors, unterbrechen die Signalübertragung und markieren die Tumorzellen für den Abbau durch das Immunsystem. Antikörper-Wirkstoff-Konjugate schleusen zellabtötende Substanzen zielgerichtet in HER2-exprimierende Zellen ein. Kleinmolekulare Tyrosinkinase-Inhibitoren (wie Tucatinib oder Lapatinib) blockieren die Signalübertragung aus dem Zellinneren. Neuere Therapien kommen zudem Patientinnen und Patienten zugute, deren Tumoren als „HER2-low“ eingestuft werden.