Ангиогенез — рост кровеносных сосудов опухоли

Ангиогенез представляет собой строго регулируемую последовательность биологических событий: активацию эндотелиальных клеток, ферментативное расщепление базальной мембраны сосуда, клеточную миграцию, пролиферацию и формирование сосудистого просвета. В физиологических условиях проангиогенные и антиангиогенные факторы находятся в строгом динамическом равновесии, предотвращая неконтролируемое прорастание сосудов.

В злокачественных новообразованиях по мере роста опухоль превышает пределы диффузии кислорода (около 1–2 миллиметров), что вызывает локальную гипоксию. В ответ на это индуцируемые гипоксией факторы запускают непрерывную гиперэкспрессию проангиогенных белков, прежде всего фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Этот феномен, называемый «ангиогенным переключением», приводит к формированию аномальной, хаотичной и гиперпроницаемой капиллярной сети, которая обеспечивает рост опухоли и создает пути для гематогенного метастазирования.

Понимание роли ангиогенеза помогает пациентам осознать механизм действия антиангиогенной таргетной терапии. Вместо прямого цитотоксического уничтожения клеток, как это делает химиотерапия, антиангиогенные препараты перекрывают кровоснабжение опухоли. Этот механизм сопровождается особым спектром побочных эффектов (например, повышением артериального давления), которые поддаются контролю и требуют иного наблюдения, чем токсичность стандартной химиотерапии.

Сам ангиогенез в рутинной клинической практике обычно не измеряется отдельными анализами крови, хотя в научных исследованиях определяют уровень циркулирующего VEGF. Функциональную сосудистую активность опухоли онкологи оценивают с помощью КТ, МРТ или ПЭТ с контрастным усилением, отражающих степень кровоснабжения и перфузии опухолевой ткани. При гистологическом исследовании биоптата также может оцениваться плотность микрососудистого русла или сопутствующие генетические мутации, например в гене VHL.

Ангиогенез имеет ключевое значение практически для всех солидных опухолей. Он является критически важной терапевтической мишенью при почечно-клеточном раке, колоректальном раке, гепатоцеллюлярной карциноме (раке печени) и немелкоклеточном раке легкого. Он также играет существенную роль в терапии глиобластомы, рака яичников и рака шейки матки, при которых антиангиогенные препараты стандартно включаются в комбинированные схемы системного лечения.

Знание механизмов ангиогенеза определяет применение антиангиогенных препаратов. К ним относятся моноклональные антитела (например, bevacizumab), связывающие и нейтрализующие молекулы VEGF, а также пероральные ингибиторы тирозинкиназ (такие как sunitinib, pazopanib или lenvatinib), блокирующие внутриклеточные рецепторы сосудистого роста. Эти препараты часто комбинируют с химиотерапией или иммунотерапией для улучшения доставки лекарств и усиления противоопухолевого иммунного ответа.