Мутация BRAF — генетический маркер в онкологии

Ген BRAF кодирует серин-треониновую протеинкиназу, являющуюся неотъемлемым компонентом сигнального пути MAPK/ERK. В нормальных физиологических условиях этот путь передает химические сигналы снаружи клетки к ее ядру, строго координируя клеточную пролиферацию, дифференцировку и выживание. Мутации в гене BRAF нарушают этот регуляторный механизм, фиксируя фермент-киназу в активной конформации, что вызывает стойкую автономную передачу сигналов ниже по каскаду, способствующую онкогенезу.

Подавляющее большинство онкогенных мутаций BRAF связано со специфической аминокислотной заменой в положении 600 белковой цепи, преимущественно с изменением V600E, при котором валин замещается глутаминовой кислотой. К другим, менее частым вариантам относятся V600K и V600R. Эти мутации, как правило, являются соматическими, то есть они приобретаются клетками опухоли в течение жизни человека, а не наследуются от родителей, и выступают в качестве первичных онкогенных драйверов при ряде различных злокачественных новообразований.

Знание того, несет ли опухоль мутацию BRAF, напрямую определяет принятие клинических решений. Это одновременно предиктивный и прогностический биомаркер. Пациентам, у которых тест выявил мутацию BRAF V600, часто подходит комбинированная таргетная терапия, блокирующая гиперактивный белок. Такое прицельное лечение способно быстро уменьшать размеры опухолей и улучшать показатели выживаемости по сравнению с традиционной химиотерапией. Напротив, подтверждение отсутствия мутации BRAF защищает пациентов от назначения неэффективного лечения, предотвращая ненужную токсичность.

Мутации BRAF определяются путем анализа опухолевой ткани, полученной в ходе биопсии или хирургической операции. Методы молекулярной диагностики, включая секвенирование следующего поколения (NGS), полимеразную цепную реакцию (ПЦР) и иммуногистохимическое исследование (ИГХ), надежно выявляют данную мутацию. Если биопсию ткани трудно выполнить или повторить, может использоваться жидкостная биопсия, при которой анализируется циркулирующая опухолевая ДНК (ctDNA) из образца крови, что позволяет определить статус BRAF и отслеживать возникновение лекарственной устойчивости.

Мутации BRAF наиболее известны при меланоме кожи, встречаясь примерно в 40–50% случаев. Они также выявляются примерно в 8–10% случаев метастатического колоректального рака, до 5% случаев немелкоклеточного рака легкого и у значительной доли пациентов с папиллярным раком щитовидной железы. Кроме того, мутации BRAF обнаруживаются при более редких заболеваниях, таких как волосатоклеточный лейкоз, гистиоцитоз из клеток Лангерганса и некоторые опухоли головного мозга у детей.

Опухоли с мутациями BRAF V600 лечат ингибиторами BRAF (такими как dabrafenib, vemurafenib или encorafenib), которые обычно комбинируют с ингибиторами MEK (такими как trametinib, cobimetinib или binimetinib) для преодоления резистентности и повышения эффективности. При метастатическом колоректальном раке с мутацией BRAF таргетные комбинации часто объединяют ингибитор BRAF с анти-EGFR антителом, таким как cetuximab. К частым побочным эффектам этих таргетных комбинаций относятся кожная сыпь, лихорадка, утомляемость и боли в суставах.