Мутація BRAF — генетичний маркер в онкології

Ген BRAF кодує серин/треонінову протеїнкіназу, яка є невіддільною складовою сигнального шляху MAPK/ERK. За нормальних фізіологічних умов цей шлях передає хімічні сигнали ззовні клітини до її ядра, чітко керуючи клітинною проліферацією, диференціюванням і виживанням. Мутації в гені BRAF порушують цей регуляторний механізм, блокуючи фермент кіназу в постійно активному стані, що провокує безперервну автономну передачу сигналів за каскадом і стимулює онкогенез.

Переважна більшість онкогенних мутацій BRAF пов'язана зі специфічною амінокислотною заміною в положенні 600 білкового ланцюга, переважно варіантом V600E, за якого валін замінюється глутаміновою кислотою. Інші рідкісніші варіанти включають V600K та V600R. Ці мутації зазвичай є соматичними — тобто виникають у клітинах пухлини протягом життя людини, а не успадковуються від батьків, — і виступають основними онкогенними драйверами при кількох окремих злоякісних новоутвореннях.

Знання про те, чи містить пухлина мутацію BRAF, безпосередньо впливає на прийняття клінічних рішень. Вона слугує як предиктивним, так і прогностичним біомаркером. Пацієнти, пухлини яких мають мутацію BRAF V600, часто підходять для комбінацій таргетної терапії, що блокують гіперактивний білок. Ці таргетні препарати здатні швидко зменшувати пухлини та покращувати показники виживаності порівняно з традиційною хіміотерапією. І навпаки, підтвердження відсутності мутації BRAF уберігає пацієнтів від терапії, яка не принесе їм користі, запобігаючи зайвій токсичності.

Мутації BRAF виявляють шляхом аналізу тканини пухлини, отриманої під час біопсії або хірургічного видалення. Молекулярно-діагностичні методи, зокрема секвенування нового покоління (NGS), полімеразна ланцюгова реакція (PCR) та імуногістохімія (IHC), надійно виявляють мутацію. Якщо біопсію тканини складно отримати або повторити, може застосовуватися рідинна біопсія з аналізом циркулюючої пухлинної ДНК (ctDNA) у зразку крові для визначення статусу BRAF та відстеження появи резистентності до терапії.

Мутації BRAF найбільш відомі при меланомі шкіри, де вони спостерігаються приблизно в 40–50 відсотках випадків. Вони також виявляються приблизно у 8–10 відсотках випадків метастатичного колоректального раку, у близько 5 відсотках недрібноклітинного раку легень і в значній частці випадків папілярного раку щитоподібної залози. Крім того, мутації BRAF трапляються при рідкісніших захворюваннях, таких як волосатоклітинний лейкоз, гістіоцитоз із клітин Лангерганса та деякі пухлини головного мозку в дітей.

Пухлини з мутаціями BRAF V600 лікують інгібіторами BRAF (такими як dabrafenib, vemurafenib або encorafenib), які зазвичай поєднують з інгібіторами MEK (такими як trametinib, cobimetinib або binimetinib) для подолання резистентності та посилення ефективності. При метастатичному колоректальному раку з мутацією BRAF таргетні схеми часто комбінують інгібітор BRAF з анти-EGFR моноклональним антитілом, таким як cetuximab. До поширених побічних ефектів цих таргетних комбінацій належать висип, пірексія (гарячка), втома та біль у суглобах.