Мутація — Генетичні зміни в клітинах раку

На молекулярному рівні генетична мутація являє собою зміну в послідовності нуклеотидів, які складають генетичний код організму. Клітини постійно подвоюють свою ДНК у міру оновлення тканин. Хоча внутрішні механізми виправлення помилок зазвичай усувають неточності копіювання, деякі зміни уникають виправлення. Коли мутації зачіпають критично важливі гени, такі як протоонкогени або гени-супресори пухлин, система регуляції клітин дає збій, спричиняючи злоякісний ріст.

Мутації загалом поділяють на гермінативні (спадкові) та соматичні варіанти. Гермінативні мутації передаються від батьків, присутні в кожній клітині тіла від народження та можуть створювати схильність до спадкових онкологічних синдромів. На противагу цьому, соматичні мутації набуваються протягом життя внаслідок старіння клітин, способу життя або впливу канцерогенів довкілля, таких як тютюновий дим чи ультрафіолетове випромінювання. Соматичні зміни виникають виключно в уражених клітинах і не передаються у спадок.

Виявлення специфічних генетичних мутацій здійснило революцію в сучасній онкології, зробивши можливою прецизійну медицину. Замість класифікації пухлин виключно за анатомічним місцем первинного виникнення, лікарі дедалі частіше оцінюють їхні глибинні молекулярні порушення. Ця інформація показує, наскільки швидко може прогресувати захворювання, та вказує на конкретні слабкі місця клітин. Розуміння того, є мутація соматичною чи спадковою, також допомагає контролювати ризики для родини, визначаючи, чи може близьким біологічним родичам знадобитися генетичне консультування, посилений скринінг або профілактичні заходи для запобігання раку.

Мутації визначають за допомогою спеціалізованих молекулярно-патологічних досліджень, які виконуються на матеріалі біопсії, хірургічних зразках або зразках периферичної крові (рідинна біопсія). Секвенування нового покоління (NGS) аналізує десятки або сотні генів раку одночасно. Полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) з винятковою чутливістю оцінює специфічні відомі мутації. Флуоресцентна гібридизація in situ (FISH) виявляє більші структурні перебудови, тоді як імуногістохімія оцінює зміни експресії білків, викликані фоновими мутаціями.

Генетичні мутації лежать в основі кожної форми раку. Поширені соматичні порушення включають мутації EGFR або KRAS при недрібноклітинному раку легень, мутації BRAF при меланомі шкіри та мутації KRAS або NRAS при колоректальній аденокарциномі. Класичним прикладом спадкових мутацій є зміни в генах BRCA1 і BRCA2, які суттєво підвищують ризик злоякісних новоутворень молочної залози, яєчників, передміхурової та підшлункової залоз, а також варіанти генів репарації неспарених основ при синдромі Лінча.

Виявлення значущих мутацій дозволяє застосовувати таргетну терапію, яка блокує аномальні білки, що стимулюють поділ клітин пухлини. Наприклад, інгібітори тирозинкінази вибірково нейтралізують мутантні білки EGFR при раку легень, тоді як інгібітори PARP використовують порушення репарації в пухлинах із мутаціями BRCA. Крім того, високе мутаційне навантаження пухлини (TMB) часто прогнозує гарну відповідь на інгібітори імунних контрольних точок. І навпаки, певні варіанти, такі як мутації KRAS при раку кишечника, свідчать про стійкість до деяких видів терапії антитілами.