Tumorsuppressorgen — Die genetischen Bremsen der Zelle

Tumorsuppressorgene kodieren Proteine, die für Zellzyklus-Kontrollpunkte, DNA-Reparaturmechanismen und die Apoptose zuständig sind. Unter normalen Bedingungen sichern sie die genomische Stabilität, indem sie die Zellteilung anhalten, um Nukleotidexzisions- oder Mismatch-Reparaturen zu ermöglichen. Zu den bekanntesten Tumorsuppressoren zählen TP53, BRCA1, BRCA2, PTEN und RB1.

Nach der klassischen „Two-Hit-Hypothese“ müssen in der Regel beide Allele eines Tumorsuppressorgens durch Mutation, Deletion oder epigenetische Stilllegung inaktiviert werden, damit Krebs entstehen kann. Im Gegensatz zu Onkogenen, die durch eine einzelne Gain-of-Function-Mutation überaktiv werden, begünstigen Tumorsuppressoren die Entartung über einen Funktionsverlust (Loss of Function), wodurch Zellen unkontrollierter Teilung schutzlos ausgeliefert sind.

Der Nachweis von Mutationen in Tumorsuppressorgenen ist sowohl für die Beurteilung erblicher Krebsrisiken als auch für die Auswahl passender Therapien von großer Bedeutung. Das Tragen einer erblichen Mutation in Genen wie BRCA1 oder BRCA2 erhöht das lebenslange Krebsrisiko erheblich, was eine intensivierte Früherkennung oder risikoreduzierende Maßnahmen rechtfertigt. Zudem ermöglicht die Identifizierung solcher Veränderungen den Einsatz zielgerichteter Therapien, die gezielt die ausgefallenen Reparaturwege des Tumors ausnutzen.

Der Status von Tumorsuppressoren wird durch genomische Sequenzierung von Blut oder Speichel (bei erblichen Keimbahnmutationen) oder von Tumorgewebe (bei erworbenen somatischen Veränderungen) analysiert. Next-Generation-Sequencing-Panels, die Sanger-Sequenzierung und die Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) weisen Punktmutationen, Leserasterverschiebungen und größere chromosomale Deletionen nach.

Der Ausfall von Tumorsuppressorgenen kommt bei nahezu allen Krebsarten vor. TP53 ist bei mehr als der Hälfte aller menschlichen bösartigen Tumoren mutiert. Ein Funktionsverlust von BRCA1 und BRCA2 charakterisiert erbliche Brust-, Eierstock-, Prostata- und Bauchspeicheldrüsenkarzinome. Der Ausfall von RB1 ist typisch für das Retinoblastom und das kleinzellige Lungenkarzinom, während PTEN-Veränderungen häufig bei Endometrium-, Prostata- und Glioblastom-Tumoren auftreten.

Da es schwierig ist, eine verlorene Genfunktion direkt wiederherzustellen, nutzen moderne Therapien die durch den Ausfall entstandenen Schwachstellen gezielt aus – ein Konzept, das als synthetische Letalität bezeichnet wird. So sind beispielsweise Tumoren mit inaktiven BRCA1- oder BRCA2-Suppressorgenen vollständig auf alternative DNA-Reparaturwege angewiesen, was sie außergewöhnlich empfindlich gegenüber Poly-(ADP-Ribose)-Polymerase-(PARP)-Inhibitoren macht.