Mutation — Genetische Veränderungen in Krebszellen

Auf molekularer Ebene stellt eine genetische Mutation eine Veränderung in der Abfolge der Nukleotide dar, die den genetischen Bauplan eines Organismus bilden. Wenn sich Gewebe erneuern, verdoppeln Zellen kontinuierlich ihre DNA. Obwohl interne Korrekturmechanismen Kopierfehler in der Regel reparieren, entgehen manche Veränderungen dieser Kontrolle. Wenn Mutationen kritische Gene verändern – wie etwa Protoonkogene oder Tumorsuppressorgene –, versagt die zelluläre Regulation, was ein bösartiges Wachstum in Gang setzt.

Mutationen werden grob in Keimbahnmutationen und somatische Varianten unterteilt. Keimbahnmutationen werden von den Eltern vererbt, sind von Geburt an in jeder Körperzelle vorhanden und können Menschen für erbliche Krebssyndrome prädisponieren. Somatische Mutationen hingegen werden im Laufe des Lebens durch zelluläre Alterungsprozesse, Lebensstilfaktoren oder Umweltkarzinogene wie Tabakrauch oder ultraviolette Strahlung erworben. Somatische Veränderungen treten ausschließlich in den betroffenen Zellen auf und werden nicht vererbt.

Die Entdeckung spezifischer genetischer Mutationen hat die moderne Onkologie revolutioniert, indem sie die Präzisionsmedizin ermöglichte. Anstatt Tumoren ausschließlich nach der anatomischen Region zu klassifizieren, in der sie zuerst aufgetreten sind, untersuchen Ärztinnen und Ärzte häufig die zugrunde liegenden molekularen Veränderungen. Diese Informationen geben Aufschluss darüber, wie schnell eine Krebserkrankung fortschreiten könnte, und zeigen gezielte zelluläre Angriffspunkte auf. Das Wissen darüber, ob eine Mutation somatisch oder in der Keimbahn vorliegt, ist zudem für das familiäre Risikomanagement entscheidend: Es bestimmt, ob enge leibliche Verwandte von einer genetischen Beratung, intensivierten Früherkennungsuntersuchungen oder präventiven Maßnahmen profitieren könnten, um künftigen Krebserkrankungen vorzubeugen.

Mutationen werden durch spezialisierte molekularpathologische Untersuchungen an Biopsiegewebe, Operationspräparaten oder peripheren Blutproben (Liquid Biopsies) nachgewiesen. Das Next-Generation Sequencing (NGS) analysiert Dutzende oder Hunderte von Krebsgenen gleichzeitig. Die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) weist spezifische, bekannte Mutationen mit außergewöhnlich hoher Empfindlichkeit nach. Die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) erkennt größere strukturelle Veränderungen, während die Immunhistochemie Veränderungen der Proteinexpression beurteilt, die durch zugrunde liegende Mutationen verursacht werden.

Genetische Mutationen sind für jede Form von Krebs von grundlegender Bedeutung. Häufige somatische Veränderungen sind beispielsweise EGFR- oder KRAS-Mutationen beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom, BRAF-Mutationen beim kutanen Melanom sowie KRAS- oder NRAS-Mutationen beim kolorektalen Adenokarzinom. Ein bekanntes Beispiel für Keimbahnmutationen sind Veränderungen in den Genen BRCA1 und BRCA2, die das Risiko für Brust-, Eierstock-, Prostata- und Bauchspeicheldrüsenkrebs erheblich erhöhen, sowie Varianten in Mismatch-Reparaturgenen beim Lynch-Syndrom.

Der Nachweis zielgerichteter Mutationen ermöglicht den Einsatz zielgerichteter Therapien, die abnorme Proteine blockieren, welche das bösartige Wachstum antreiben. Beispielsweise neutralisieren Tyrosinkinase-Inhibitoren selektiv mutierte EGFR-Proteine bei Lungenkrebs, während PARP-Inhibitoren Reparaturdefekte in BRCA-mutierten Tumoren ausnutzen. Darüber hinaus sagt eine hohe Tumormutationslast (TMB) häufig das Ansprechen auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren voraus. Umgekehrt weisen bestimmte Varianten, wie etwa KRAS-Mutationen bei Darmkrebs, auf eine Resistenz gegenüber bestimmten Antikörpertherapien hin.