Що таке онкологічні біомаркери і чому вони важливі?

Біомаркер — це будь-який показник, який можна об'єктивно виміряти й використати як індикатор нормального процесу, хвороби або відповіді на лікування. В онкології цей термін зазвичай означає те, що вимірюють у самій пухлині або в біологічній рідині, яка відображає її стан.

Біомаркери існують на кількох біологічних рівнях. На рівні ДНК це мутації (помилка в «написанні» гена, наприклад KRAS G12C), ампліфікації (надмірна кількість копій гена, наприклад ампліфікація HER2), делеції, а також злиття й перебудови, коли два гени з'єднуються аномально, як це відбувається з ALK. На рівні білків біомаркером є кількість білка на поверхні пухлинних клітин — наприклад, рівень експресії PD-L1 або результат імуногістохімії HER2. На рівні ширших «сигнатур» це мікросателітна нестабільність (MSI), дефіцит системи репарації невідповідностей (dMMR), мутаційне навантаження пухлини (TMB) і дефіцит гомологічної рекомбінації (HRD) — характеристики, що описують роботу систем відновлення ДНК загалом, а не один конкретний ген.

Важливо розуміти походження зміни. Соматичні біомаркери виникають у пухлині впродовж життя і присутні лише в пухлинних клітинах; вони не передаються дітям. Гермінальні (спадкові) варіанти є в усіх клітинах організму, тому мають значення й для кровних родичів. BRCA1 і BRCA2 можуть належати до будь-якої з цих категорій — одна з причин, чому висновок молекулярного дослідження слід читати уважно.

Для пацієнта тестування біомаркерів має три практичні наслідки. Перший — доступ: позитивний предиктивний маркер може відкрити таргетну таблетку або імунотерапію, які інакше не запропонували б, іноді з кращою переносимістю, ніж хіміотерапія. Другий — уникнення зайвого: результат, що свідчить про неефективність класу препаратів (наприклад, мутація RAS при колоректальному раку виключає анти-EGFR антитіла), захищає від побічних ефектів і втрати часу. Третій — нові можливості: багато клінічних досліджень, зокрема ранніх фаз із найновішими препаратами, добирають учасників саме за молекулярним профілем.

Варто знати, що практика тестування неоднорідна. Доступність, обсяг панелі, терміни та оплата суттєво різняться між лікарнями й країнами, а повторне тестування при прогресуванні відбувається не всюди автоматично. Прямі запитання про те, що саме досліджували, — це не недовіра до лікаря, а стандартна частина сучасної онкології й одна з найкорисніших дій, які пацієнт може зробити, щоб розширити свої можливості.

Зазвичай дослідження починається зі зразка пухлинної тканини, отриманого під час біопсії або операції. Тканину фіксують у парафіні та зберігають, тому архівний матеріал попередньої процедури часто можна дослідити повторно без нової операції — якщо збереглося достатньо якісної пухлинної тканини. Якщо тканини бракує, забір небезпечний або матеріал застарів через еволюцію хвороби, застосовують рідинну біопсію: аналіз крові, що виявляє циркулюючу пухлинну ДНК.

Використовують різні лабораторні методи. Імуногістохімія (ІГХ) забарвлює зріз антитілами й показує кількість білка; це стандартний перший крок для HER2 і PD-L1. Флуоресцентна гібридизація in situ (FISH) підраховує копії гена або виявляє перебудови й часто застосовується для підтвердження неоднозначного результату HER2 чи злиттів ALK. Полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) швидко й недорого виявляє визначений перелік відомих мутацій. Секвенування нового покоління (NGS) читає багато генів паралельно і є основою комплексного геномного профілювання: широка панель може повідомити про мутації, злиття, ампліфікації, MSI і TMB з одного зразка.

Термін виконання зазвичай становить один–три тижні, довше — для великих панелей або за пересилання матеріалу до референсної лабораторії. Результат надходить як висновок молекулярної патології, де перелічені варіанти, їхнє точне позначення, клінічне значення, а часто й пов'язані препарати та дослідження. Варіанти з невизначеним клінічним значенням трапляються часто і не означають помилки: просто даних поки що недостатньо, щоб на них спиратися.

Одні біомаркери важливі переважно за однієї хвороби, інші значущі незалежно від локалізації пухлини. Нижче — приклади, з якими пацієнти стикаються найчастіше.

KRAS — один із найчастіше мутованих генів в онкології. Він працює як перемикач сигналів росту, а мутація фіксує його в увімкненому положенні. Мутації KRAS трапляються приблизно у дев'яти з десяти протокових аденокарцином підшлункової залози, у третині–половині колоректальних пухлин і приблизно в чверті недрібноклітинних раків легені. Конкретний варіант має значення: G12C уже піддається дії зареєстрованих інгібіторів у низці ситуацій, тоді як інші варіанти, наприклад G12D, активно вивчають у дослідженнях.

EGFR — рецептор епідермального фактора росту. Активуючі мутації EGFR (найчастіше делеції в екзоні 19 і точкова мутація L858R) трапляються у помітної частини пацієнтів з аденокарциномою легені й значно частіше в людей східноазійського походження та в тих, хто ніколи не курив. Вони передбачають виражений ефект пероральних інгібіторів тирозинкінази EGFR.

HER2 — рецептор ростового сигналу, який стає гіперактивним за ампліфікації гена або надмірної експресії білка. Класично він пов'язаний із 15–20 % випадків раку молочної залози та з частиною пухлин шлунка і стравоходу; анти-HER2 антитіла та кон'югати антитіло-препарат суттєво поліпшили результати лікування. Зміни HER2 трапляються також при раку легені, колоректальному, біліарному та інших пухлинах, а низька експресія HER2 нещодавно стала клінічно значущою при раку молочної залози.

BRCA1 і BRCA2 — гени репарації ДНК. За порушення їхньої роботи клітина втрачає важливий механізм відновлення дволанцюгових розривів. Спадкові поломки підвищують ризик раку молочної залози, яєчників, передміхурової залози, підшлункової залози та деяких інших пухлин; такі зміни бувають і соматичними. Той самий дефект репарації робить пухлину особливо чутливою до препаратів платини та PARP-інгібіторів — стратегія, відома як синтетична летальність.

PD-L1 — білок, яким частина пухлин «вимикає» імунні клітини, здатні їх атакувати. Його визначають імуногістохімічно й повідомляють як показник TPS або CPS, причому порогові значення різняться для різних пухлин і препаратів. Висока експресія PD-L1 підвищує ймовірність користі від інгібіторів контрольних точок, особливо при раку легені, пухлинах голови та шиї, раку шлунка й низці інших, хоча передбачення неідеальне: частина пухлин із низькою експресією теж відповідає на лікування.

Окремо варто згадати статус MSI-high і дефіцит системи репарації (dMMR): вони значущі незалежно від локалізації — при колоректальному раку, раку ендометрія, шлунка та інших — і передбачають реальну ймовірність користі від імунотерапії.

Результати біомаркерів впливають на лікування чотирма типовими способами. Вони дають змогу обрати таргетну терапію — наприклад, за мутації EGFR першою лінією стає пероральний інгібітор тирозинкінази, а не хіміотерапія. Вони дають змогу обрати імунотерапію — за високої експресії PD-L1 або статусу MSI-high. Вони дають змогу виключити терапію — мутація RAS при колоректальному раку свідчить про марність анти-EGFR антитіл. І вони відкривають клінічні дослідження, оскільки молекулярний відбір став нормою для ранніх фаз.

Від біомаркерів залежить і послідовність лікування. За таргетної терапії лікування зазвичай продовжують до розвитку резистентності; потім повторне дослідження нової тканини або циркулюючої пухлинної ДНК може виявити механізм стійкості й вказати на препарат наступного покоління замість повернення до хіміотерапії. Тому тестування — не одноразова подія під час встановлення діагнозу, а процес, який повторюють у ключових точках ухвалення рішень.

Результат завжди слід оцінювати разом з рештою клінічної картини: стадією, функцією органів, попереднім лікуванням, загальним станом, симптомами та особистими пріоритетами. Жоден маркер сам по собі не визначає плану. Обговорення на мультидисциплінарному консиліумі та друга думка в центрі з досвідом роботи з конкретним порушенням — розумні кроки, якщо результат незвичний або рекомендоване лікування недоступне за місцем проживання.