Апоптоз — запрограмована загибель клітин при раку

Апоптоз — це суворо регульована фізіологічна послідовність процесів, яка характеризується специфічними морфологічними змінами, зокрема зменшенням об'єму клітини, фрагментацією ядра, конденсацією хроматину та пухирчастістю клітинної мембрани (блеббінгом). На відміну від некрозу, що призводить до хаотичного набухання клітин і запалення, клітини при апоптозі розпадаються на оточені мембраною апоптотичні тільця, які швидко поглинаються фагоцитами без пошкодження навколишніх тканин.

Цей процес запускається двома основними каскадами: внутрішнім (мітохондріальним) шляхом, що викликається внутрішньоклітинним стресом або пошкодженням ДНК, та зовнішнім шляхом (через рецептори смерті), який активується позаклітинними лігандами. Обидва шляхи сходяться на активації ферментів — ефекторних каспаз. Ракові клітини часто уникають апоптозу через надмірну експресію антиапоптотичних білків, таких як BCL-2, або інактивацію генів-супресорів пухлинного росту, таких як TP53.

Здатність уникати апоптозу є однією з фундаментальних ознак раку. Розуміння того, чи здатна пухлина все ще запускати процес клітинної загибелі, допомагає дослідникам створювати ліки, які долають стійкість до лікування. Коли пухлинні клітини пацієнта стають стійкими до апоптозу, стандартна терапія може втрачати ефективність. І навпаки, препарати, розроблені для повторної активації апоптозу, здатні спричинити значне зменшення розмірів пухлини та забезпечити тривалий контроль над різними онкологічними захворюваннями.

Апоптоз оцінюють у межах наукових досліджень та патоморфологічної діагностики за допомогою молекулярних методів. Імуногістохімічне дослідження виявляє високі рівні білків BCL-2 або мутованого TP53. Секвенування нового покоління виявляє мутації в гені TP53, які позбавляють клітини здатності розпізнавати пошкодження ДНК. Спеціалізовані лабораторії також застосовують забарвлення за методом TUNEL або проточну цитометрію для безпосереднього виявлення фрагментованої ДНК та оцінки інтенсивності апоптозу в тканині пухлини.

Порушення апоптозу має значення практично для всіх видів раку. Воно відіграє особливо важливу роль при хронічному лімфолейкозі (CLL), фолікулярній лімфомі та гострому мієлоїдному лейкозі, де білок BCL-2 часто блокує загибель клітин. Це явище не менш важливе і при солідних пухлинах, таких як колоректальний рак, рак молочної залози та недрібноклітинний рак легень зі змінами в гені TP53.

Більшість традиційних методів лікування раку, зокрема цитотоксична хіміотерапія та променева терапія, спричиняють летальні пошкодження ДНК, змушуючи клітини запускати апоптоз. Новітні таргетні ліки діють більш прицільно: наприклад, інгібітори BCL-2, такі як venetoclax, безпосередньо нейтралізують антиапоптотичні білки при лейкозі. Якщо пухлина виробляє резистентність шляхом блокування шляхів апоптозу, лікарі можуть перейти на комбіновані схеми, що запускають альтернативні механізми клітинної загибелі.